Sorafenib Ohne Rezept

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Verbindung

Wirkstoff: Sorafenib; 1 Tablette enthält 274 mg Sorafenibtosylat (entsprechend 200 mg Sorafenib);

Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromelose, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Macrogol 3350, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172).

Darreichungsform

Filmtabletten.

Grundlegende physikalische und chemische Eigenschaften: rote runde Tabletten, auf der einen Seite der Tablette in Form eines "Bayer-Kreuzes" markiert, auf der anderen - die Zahl 200.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Krebsmedikament, Inhibitor von Pro Teinkinase.

ATC-Code L01EX02.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamik.

Sorafenib ist ein Multikinase-Inhibitor und zeigt in vitro und in vivo antiproliferative und antiangiogene Eigenschaften.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Sorafenib ist ein Multikinase-Inhibitor, der die Proliferation von Tumorzellen in vitro reduziert. Sorafenib hemmt das Tumorwachstum menschlicher Tumor-Xenotransplantate bei immungeschwächten Mäusen durch Hemmung der Tumorangiogenese. Sorafenib hemmt die Aktivität intrazellulärer Kinasen, die in der Tumorzelle (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT und FLT-3) und im Tumorgefäßsystem (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-ß) vorhanden sind. RAF-Kinasen sind Serin/Threoninkinasen, während c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-ß Rezeptortyrosinkinasen sind.

Klinische Effizienz

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib wurde bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC), Nierenzellkarzinom (RCC) und differenziertem Schilddrüsenkrebs (DTC) untersucht.

Hepatozelluläres Karzinom

Studie billig Nexavar 3 (Studie 100554) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 602 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom. Demografische Merkmale und Krankheitsmerkmale waren zwischen den Gruppen vergleichbar Sorafenib versus Placebo auf der Skala der Eastern Joint Oncology Group (ECOG) (Status 0: 54% vs. 54%; Status 1: 38% vs. 39%; Status 2: 8% vs. 7%), TNM-Stadien (Stadium I : <1% vs. <1% Stadium II: 10,4% vs. 8,3% Stadium III: 37,8% vs. 43,6% Stadium IV: 50,8%% im Vergleich zu 46,9% und BCLC-Stadien (Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium) (Stadium B: 18,1% gegenüber 16,8%; Stadium C: 81,6% gegenüber 83,2%, Stadium D: < 1% gegenüber 0%).

Die Studie wurde beendet, nachdem im Rahmen der geplanten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (OS) die Kriterien zur Bestätigung der Wirksamkeit erfüllt waren. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten einen statistisch signifikanten Nutzen von Sorafenib im Vergleich zu Placebo in Bezug auf das Gesamtüberleben (relatives Risiko – 0,69; p = 0,00058, siehe Tabelle 1). Begrenzte Daten aus dieser Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B verfügbar, nur ein Patient der Child-Pugh-Klasse C wurde in die Studie eingeschlossen.

Tabelle 1. Ergebnisse von Studie 3 (Studie 100554) bei hepatozellulärem Karzinom

CI - Konfidenzintervall.

HR, Hazard Ratio, Sorafenib/Placebo.

* Stratifizierter Log-Rank-Test (für vorläufige Überlebensanalyse, einseitiger vorzeitiger Beendigungstest alpha = 0,0077).

** Unabhängige radiologische Bewertung.

Die zweite (Studie 4), eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 226 Patienten mit progressivem HCC untersuchte den klinischen Nutzen von Sorafenib. Diese in China, Korea und Taiwan durchgeführte Studie bestätigte die Ergebnisse von Studie 3 bezüglich des positiven Nutzen-Risiko-Profils von Sorafenib (RR(R): 0,68; p = 0,01414).

Nach vordefinierten stratifizierten Faktoren (ECOG-Status, on Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer makroskopischen Gefäßinvasion und/oder extrahepatischen Ausbreitung des Tumors) zeigten beide Studien (3 und 4) einen statistisch signifikanten Nutzen von Sorafenib im Vergleich zu Placebo in Bezug auf das Gesamtüberleben. Die Daten der explorativen Subgruppenanalyse deuten darauf hin, dass Patienten mit Fernmetastasen im Einschlussstadium einen geringeren therapeutischen Effekt erhielten.

Nierenzellkarzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nexavar bei der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) wurde in zwei klinischen Studien untersucht:

Studie 1 (Studie 11213) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 903 Patienten. Die Studie umfasste nur Patienten mit RCC und niedrigem oder mittlerem Risiko gemäß der Klassifikation des MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). Die primären Endpunkte waren OS und PFS.

Etwa die Hälfte der Patienten hatte einen ECOG-Status von 0 und die Hälfte der Patienten gehörte zur Niedrigrisiko-MSKCC-Gruppe. PFS wurde durch unabhängige radiologische Blindbewertung unter Verwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria for Solid Tumors) bestimmt. PFS wurde anhand von 342 Ereignissen pro 769 Patienten bestimmt. Das mediane PFS betrug 167 Tage für Patienten, die auf Sorafenib randomisiert wurden, gegenüber 84 Tagen für Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden (HR = 0,44; 95% KI: 0,35–0,55; p<0,000001). Alter, vorhergesagtes MSKCC-Risiko, ECOG-Status und Vorbehandlung hatten keinen Einfluss auf die Wirkung der Behandlung.

Zwischenanpassung (Zweite Zwischenanpassung) RH wurde bei 367 Todesfällen pro 903 Patienten durchgeführt. Der nominale Alpha-Wert für diesen Assay betrug 0,0094. Das mediane Überleben betrug 19,3 Monate für Patienten, die randomisiert Sorafenib erhielten, gegenüber 15,9 Monaten für Placebo (RR = 0,77; 95% KI: 0,63–0,95; p = 0,015). Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren etwa 200 Patienten von der Placebogruppe in die unverblindete Sorafenib-Gruppe gewechselt.

Studie 2 wurde als Phase-II-Studie zum Therapieabbruch bei Patienten mit metastasierten malignen Erkrankungen, einschließlich Nierenzellkarzinom, durchgeführt. Patienten mit bestehender Erkrankung, die mit Sorafenib behandelt wurden, wurden randomisiert Placebo zugeteilt oder mit Sorafenib fortgeführt. Das progressionsfreie Überleben (PFS) mit RCC war in der Sorafenib-Gruppe (163 Tage) signifikant länger als in der Placebo-Gruppe (41 Tage) (p = 0,0001; RR = 0,29).

Differenzierter Schilddrüsenkrebs

Studie 5 (Studie 14295) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 417 Patienten mit radioaktivem Jod (RI)-refraktärem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, progressivem, differenziertem Krebs. Der primäre Endpunkt war das PFS, bestimmt durch eine unabhängige radiologische Beurteilung unter Verwendung der RECIST-Kriterien für das Ansprechen solider Tumore. Zusätzliche Wirksamkeitsmaße umfassten das Gesamtüberleben, die Tumoransprechrate und die Dauer des Tumoransprechens. Nach Progression konnten die Patienten auf Open-Label-Sorafenib wechseln.

Alle Patienten hatten eine aktiv progrediente Erkrankung, definiert als Progression innerhalb von 14 Monaten nach Eintritt in die Studie, und waren refraktär gegenüber einer radioaktiven Jodtherapie DTC. Refraktärität gegenüber der RI-Therapie wurde definiert als Mangel an Jodaufnahme beim Scan oder Akkumulation von RI ≥ 22,2 GBq oder Progression nach RI-Therapie innerhalb von 16 Monaten nach Aufnahme oder nach jeweils zwei RI-Behandlungen im Abstand von 16 Monaten.

Die demographische Ausgangslage und die Krankheitsmerkmale waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Metastasen wurden bei Patienten in der Lunge - bei 86%, in den Lymphknoten - bei 51% und in den Knochen - bei 27% beobachtet. Die durchschnittliche kumulative Aktivität der RI-Therapie, die vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt wurde, betrug 14,8 GBq. 56,8% der Patienten in der Studienpopulation hatten Papillenkrebs, 25,4% hatten Follikelkrebs und 9,6% hatten schlecht differenzierten Krebs.

Das mediane PFS betrug 10,8 Monate in der Sorafenib-Gruppe im Vergleich zu 5,8 Monaten in der Placebo-Gruppe (RR = 0,587; KI: 0,454; 0,758; p < 0,0001). Die Wirkung Nexavar kaufen von Sorafenib auf das PFS ist es nicht abhängig von der geografischen Region, dem Alter des Patienten jünger als oder älter als 60 Jahre, dem Geschlecht, dem histologischen Subtyp und dem Vorhandensein oder Fehlen von Knochenmetastasen.

OS-Analyse, die 9 Monate nach dem Ende der Datenerhebung für die abschließende PFS-Analyse durchgeführt wurde, zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in den Gesamtüberlebensraten in beiden Behandlungsgruppen (HR = 0,884; 95% KI: 0,633; 1,236; p-Wert 0,236). Das mediane OS wurde unter Sorafenib nicht erreicht und betrug 36,5 Monate unter Placebo. Von den in die Kontrollgruppe randomisierten Patienten wechselten 157 (75%) zu Open-Label-Sorafenib, während 61 Patienten (30%) eine Open-Label-Behandlung in der Sorafenib-Gruppe begannen.

Die mediane Therapiedauer in der doppelblinden Phase betrug 46 Wochen (Bereich 0,3–135) bei Patienten, die mit Sorafenib behandelt wurden, und 28 Wochen (Bereich 1,7–132) bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

Gemäß RECIST wurde kein vollständiges Ansprechen (CR) beobachtet. Die Gesamtansprechrate [CR + Partial Response (PR)] gemäß unabhängiger radiologischer Beurteilung war in der Sorafenib-Gruppe (24 Patienten; 12,2%) höher als in der Placebo-Gruppe (1 Patient; 0,5%), einseitiger p-Wert < 0,0001. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 309 Tage (95%-KI: 226; 505 Tage) bei Patienten, die Sorafenib erhielten und ein partielles Ansprechen zeigten.

Eine retrospektive Subgruppenanalyse der maximalen Tumorgröße deutete zugunsten einer therapeutischen Wirkung mit von Orafenib auf PFS im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit einer maximalen Tumorgröße von 1,5 cm oder mehr [RR 0,54 (95% KI: 0,41–0,71)], während quantitativ geringere Wirkungen bei Patienten mit einer maximalen Tumorgröße von weniger als 1,5 cm Nexavar preis beobachtet wurden [RR 0,87 (95%-KI: 0,40–1,89)].

Eine retrospektive Subgruppenanalyse der Symptome des Schilddrüsenkarzinoms zum Zeitpunkt der Aufnahme zeigte eine therapeutische Wirkung von Sorafenib auf das PFS im Vergleich zu Placebo bei symptomatischen oder asymptomatischen Patienten. Das RR für PFS betrug 0,39 (95% KI: 0,21–0,72) für symptomatische Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme und 0,60 (95% KI: 0,45–0,81) für Patienten ohne Symptome zum Zeitpunkt der Aufnahme.

Verlängerung des QT-Intervalls

In einer klinisch-pharmakologischen Studie wurden QT/QTc-Messungen bei 31 Patienten bei Aufnahme (vor der Behandlung) und nach der Behandlung aufgezeichnet. Nach einem 28-Tage-Zyklus erhöhte die Behandlung mit Sorafenib in der Spitzenphase das QTcB um 4 ± 9 ms und das QTcF um 9 ± 18 ms im Vergleich zu Placebo zum Zeitpunkt der Aufnahme. QTcB oder QTcF >500 ms wurden während der EKG-Überwachung nach der Behandlung nicht beobachtet (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Pädiatrische Patienten

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen in allen Untergruppen von Vertretern der Kinderkrankheiten verschoben Populationen mit Nierenkrebs und Nierenzellkarzinom (mit Ausnahme von Neuroblastom, Nephroblastomatose, klarzelligem Sarkom, mesoblastischem Nephrom und Nierenmarkskarzinom und Nierenmarkskarzinom). Gallengänge (mit Ausnahme von Hepatoblastom) Differenzierter Schilddrüsenkrebs (für Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt „Kinder“).

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Bioverfügbarkeit

Nach der Einnahme von Sorafenib-Tabletten beträgt die relative durchschnittliche Bioverfügbarkeit 38-49% im Vergleich zur Lösung zum Einnehmen. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt.

Nach oraler Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen von Sorafenib nach etwa 3 Stunden erreicht. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit war die Resorption im Vergleich zum Fasten um 30% reduziert.

Die mittlere Cmax und AUC steigen weniger als proportional bei Dosierungen über 400 mg, die zweimal täglich oral verabreicht werden. Die Plasmaproteinbindung in vitro beträgt 99,5%.

Die mehrfache Anwendung von Sorafenib für 7 Tage im Vergleich zu einer Einzeldosis führt zu einer Erhöhung seiner Akkumulation um das 2,5- bis 7-fache. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Sorafenib werden innerhalb von 7 Tagen nach der Anwendung erreicht, mit einem Verhältnis von Spitzen- zu niedrigsten Konzentrationen von weniger als 2.

Bewertung der Steady-State-Konzentrationen von Sorafenib nach Verabreichung von Nek Savar in einer Dosis von 400 mg 2-mal täglich wurde bei Patienten mit DTC, RCC und HCC durchgeführt. Die mittlere Steady-State-Konzentration bei Patienten mit DTC war 1,8-mal höher als bei Patienten mit HCC und 2,3-mal höher als die bei Patienten mit RCC beobachtete Konzentration. Der Grund für den Anstieg der Sorafenib-Konzentration bei Patienten mit DTC ist nicht bekannt.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Die Eliminationshalbwertszeit von Sorafenib beträgt etwa 25-48 Stunden. Sorafenib unterliegt vorzugsweise einem hepatischen oxidativen Metabolismus über CYP3A4 und einer Glucuronidierung über UGT1A9. Sorafenib-Konjugate können im Gastrointestinaltrakt durch Mikroorganismen mit Glucuronidase-Aktivität gespalten werden, was die Rückresorption des unkonjugierten Wirkstoffs fördert. Die gleichzeitige Verabreichung mit Neomycin deutete auf eine Wechselwirkung in diesem Prozess und eine 54%ige Verringerung der mittleren Bioverfügbarkeit von Sorafenib hin.

Im Gleichgewicht sind etwa 70-85% der im Plasma zirkulierenden Sorafenib-Derivate unverändertes Sorafenib. Acht Metaboliten von Sorafenib wurden identifiziert, von denen fünf im Plasma nachgewiesen wurden. Der Hauptplasmametabolit von Sorafenib, Pyridin-N-oxid, zeigte in vitro eine mit Sorafenib vergleichbare Aktivität. Im Steady State macht dieser Metabolit etwa 9–16% aller zirkulierenden Metaboliten aus.

Nach oraler Verabreichung einer 100-mg-Lösung von Sorafenib wurden 96% der Dosis innerhalb von 14 Tagen ausgeschieden, wobei 77% der Dosis ausgeschieden wurden wurde mit den Fäzes und zu 19% als glucuronidierte Metaboliten im Urin ausgeschieden. Unmodifiziertes Sorafenib, das 51% der Dosis ausmacht, wurde im Stuhl und nicht im Urin gefunden, was darauf hindeutet, dass die biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs die Elimination von Sorafenib erleichtern kann.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen.

Die Analyse der demografischen Daten legt nahe, dass es nicht erforderlich ist, die Dosis des Arzneimittels in Abhängigkeit vom Alter (unter 65 Jahren) oder Geschlecht der Patienten anzupassen.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Wettrennen

Es gibt keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen Kaukasiern und Mongoloiden.

Nierenversagen

In vier Phase-I-Studien war die stationäre Sorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich. In einer klinisch-pharmakologischen Studie (Einzeldosis Sorafenib 400 mg) wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz kein Zusammenhang zwischen der Verteilung von Sorafenib und der Nierenfunktion beobachtet. Für dialysepflichtige Patienten liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leberversagen

Bei HCC-Patienten mit Leberfunktionsstörung Grad A oder B (leicht oder mittelschwer). Grad) Die Child-Pugh-Expositionswerte waren vergleichbar und lagen innerhalb der Bereiche, die bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurden. Die Pharmakokinetik (PK) von Sorafenib bei Patienten ohne HCC mit Leberinsuffizienz der Klasse A oder B war ähnlich wie bei gesunden Probanden. Für Patienten mit Leberversagen der Child-Pugh-Klasse C (schwer) liegen keine Daten vor. Sorafenib wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden, sodass die Exposition bei dieser Patientenkategorie erhöht sein kann.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Positive Ergebnisse wurden für die Klastogenität in einem In-vitro-Säugerzellen-Testsystem (Ovarien des chinesischen Hamsters) erhalten, bei dem metabolische Aktivität beobachtet wurde. Sorafenib war im Ames-Test und im In-vivo-Testsystem (Mouse Micronucleus Assay) nicht mutagen. Ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Sorafenib, das ebenfalls in geringen Mengen (< 0,15%) im Wirkstoff enthalten ist, zeigte in einem bakteriellen In-vitro-Mutagenitätstest (Ames-Test) ein positives Ergebnis.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Sorafenib durchgeführt.

Separate präklinische Studien zur Wirkung von Sorafenib auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. Es ist jedoch mit einer unerwünschten Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität zu rechnen, da die Ergebnisse von Studien zur Anwendung wiederholter Dosen bei Tieren Veränderungen bei Männern und Frauen zeigten Genitalorgane bei Expositionen unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (basierend auf der AUC). Typische Veränderungen bei Ratten waren Zeichen der Degeneration und Retardierung von Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenbläschen. Bei weiblichen Ratten wurden zentrale Nekrosen des Gelbkörpers (Corpus luteum) und eine Verletzung der Follikelbildung in den Eierstöcken festgestellt. Bei den Hunden wurde Hodendegeneration und Oligospermie festgestellt.

Klinische Eigenschaften

Hinweise

Nierenzellkarzinom (RCC)

Nexavar ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die zuvor eine Hintergrundbehandlung mit Interferon-alpha oder Interleukin-2 erhalten haben oder für die eine solche Behandlung nicht in Frage kommt.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Nexavar ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom.

Differenzierter Schilddrüsenkrebs (DTC)

Nexavar ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, progredientem, differenziertem (papillärem/follikulärem/Hürthl-Zell-) Schilddrüsenkrebs, der auf eine Behandlung mit radioaktivem Jod nicht anspricht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Sorafenib oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Das Medikament ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Carboplatin und Paclitaxel bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom kontraindiziert (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten andere Mittel und andere Arten von Interaktionen

Induktoren von Stoffwechselenzymen

Die Anwendung von Rifampicin über 5 Tage vor einer Einzeldosis Sorafenib führte zu einer mittleren Abnahme der AUC von Sorafenib um 37%. Andere Induktoren von Cytochrom CYP3A4 und/oder Glucuronidierung (z. B. Präparate, die Johanniskrautextrakt, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Dexamethason enthalten) können ebenfalls den Metabolismus von Sorafenib erhöhen und somit die Sorafenib-Konzentration verringern.

Cytochrom CYP3A4-Inhibitoren

Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP3A4, der einmal täglich über 7 Tage an gesunde Probanden verabreicht wurde, veränderte die mittlere AUC nach einer Einzeldosis von 50 mg Sorafenib nicht. Diese Daten legen nahe, dass klinisch signifikante Wechselwirkungen von Sorfenib mit CYP3A4-Inhibitoren unwahrscheinlich sind.

Substrate von CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9

Sorafenib hemmt CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9 in vitro mit vergleichbarer Intensität. In klinischen pharmakokinetischen Studien zeigte die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib 400 mg zweimal täglich mit Cyclophosphamid, einem CYP2B6-Substrat, oder Paclitaxel, einem CYP2C8-Substrat, jedoch keine klinisch signifikante Hemmung. Diese Daten weisen darauf hin, dass Sorafenib in der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich kein In-vivo-Inhibitor von CYP2B6 oder CYP2C8 ist.

Darüber hinaus veränderte die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib und Warfarin (ein CYP2C9-Substrat) die mittlere Prothrombinzeit/international nicht normalisiertes Verhältnis (INR) im Vergleich zu Placebo. Daher ist das Risiko einer klinisch signifikanten In-vivo-Hemmung des CYP2C9-Substrats durch Sorafenib als gering zu erwarten. Eine regelmäßige INR-Bestimmung wird jedoch bei allen Patienten empfohlen, die eine Begleittherapie mit Warfarin oder Phenprocoumon erhalten (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Substrate von CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C19

Die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib und Midazolam, Dextrametamorphan oder Omeprazol, die Substrate von Cytochrom CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 sind, hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln. Dies deutet darauf hin, dass Sorafenib weder ein Inhibitor noch ein Induktor dieser Cytochrom-P450-Isoenzyme ist. Daher sind klinisch signifikante Wechselwirkungen von Sorafenib mit Substraten dieser Enzyme unwahrscheinlich.

Substrate UGT1A1 und UGT1A9

In vitro hemmt Sorafenib die Glucuronidierung, indem es auf die Substrate UGT1A1 und UGT1A9 einwirkt. Die klinische Bedeutung dieser Daten ist derzeit nicht bekannt (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

In-vitro-Studie zur CYP-Enzyminduktion

Die CYP1A2- und CYP3A4-Aktivität änderte sich nach Behandlung mit kultivierten menschlichen Hepatozyten mit Sorafenib nicht; Es ist unwahrscheinlich, dass Sorafenib ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4 ist.

P-Glycoprotein-Substrate

In vitro hemmt Sorafenib das Transportprotein P-Glykoprotein. Erhöhte Konzentrationen von Plasmasubstraten des P-Glykoproteins, wie z. B. Digoxin, können bei gleichzeitiger Anwendung nicht ausgeschlossen werden Sorafenib.

Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln

In klinischen Studien wurde Sorafenib zusammen mit verschiedenen antineoplastischen Wirkstoffen, einschließlich Gemcitabin, Cisplatin, Oxaliplatin, Paclitaxel, Carboplatin, Capecitabin, Doxorubicin, Irinotecan, Doxetaxel, Cyclophosphamid, in einem Standarddosierungsschema verabreicht. Sorafenib hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin, Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin oder Cyclophosphamid.

Paclitaxel/Carboplatin

• Paclitaxel (225 mg/m2) und Carboplatin (AUC = 6) mit Sorafenib (≤ 400 mg zweimal täglich) mit einer dreitägigen Einnahmepause von Sorafenib (zwei Tage vor und am Tag der Paclitaxel/Carboplatin) hatten keinen signifikanten Einfluss auf Placlitaxel.
• Die gleichzeitige Anwendung von Paclitaxel (225 mg/m2 einmal alle drei Wochen) und Carboplatin (AUC = 6) mit Sorafenib (≤ 400 mg zweimal täglich ohne Unterbrechung der Sorafenib-Dosierung) führte zu einer Zunahme der Verteilung von Sorafenib um 47% und um 26% Placlitaxel,% und 6-OH-Placlitaxel um 50%. Es wurde keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Carboplatin beobachtet.

Diese Daten weisen darauf hin, dass es nicht erforderlich ist, die Dosis von Placlitaxel und Carboplatin anzupassen, wenn sie zusammen mit Sorafenib mit einer dreitägigen Unterbrechung der Sorafenib-Dosierung (zwei Tage vor und am Tag der Paclitaxel/Carboplatin-Einnahme) verabreicht werden. Klinische Relevanz einer erhöhten Exposition gegenüber Sorafenib und Paclitaxel bei o Die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib ohne Unterbrechung der Dosierung ist nicht bekannt.

Capecitabin

Die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin (750–1050 mg/m2 zweimal täglich von Tag 1 bis 14 alle 21 Tage) und Sorafenib (200 mg oder 400 mg zweimal täglich, kontinuierliche Langzeitdosierung) führte zu keinen signifikanten Veränderungen der Sorafenib-Exposition , jedoch wurde ein Anstieg der Capecitabin-Exposition um 15–50% und ein Anstieg der 5-FU-Exposition um 0–52% verzeichnet. Die klinische Bedeutung dieses leichten/mäßigen Anstiegs der Capecitabin- und 5-FU-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung mit Sorafenib ist derzeit nicht bekannt.

Doxorubicin/Irinotecan

Die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib und Doxorubicin führte zu einem Anstieg der AUC von Doxorubicin um 21%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sorafenib und Irinotecan, dessen aktiver Metabolit SN-38 unter Beteiligung von UGT1A1 weiter metabolisiert wird, kam es zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 67–120% und zu einem Anstieg der AUC von Irinotecan um 26 –42%. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht vollständig geklärt (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Docetaxel

Gleichzeitige Anwendung von Docetaxel (75 oder 100 mg/m2 einmal täglich für 21 Tage) mit Sorafenib (200 oder 400 mg zweimal täglich für 19 Tage aus einem 21-tägigen Behandlungszyklus, beginnend am zweiten Tag des Behandlungszyklus) mit a Eine dreitägige Pause während der Einnahme von Docetaxel verursachte einen Anstieg der AUC von Docetaxel um 36-80% und sein Wachstum bis zum Maximum und Plasmakonzentration Cmax um 16–32%. Es wird empfohlen, Sorafenib zusammen mit Docetaxel mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Wirkungen von Sorafenib auf andere Arzneimittel

Neomycin. Die gleichzeitige Anwendung von Neomycin, einem nicht-systemischen antimikrobiellen Arzneimittel zur Eradikation der gastrointestinalen Mikroflora, beeinflusst den enterohepatischen Kreislauf von Sorafenib (siehe Abschnitt „Pharmakokinetische Eigenschaften“) und führt zu einer Verringerung der Sorafenib-Exposition. Bei gesunden Probanden, die eine 5-tägige Neomycin-Therapie erhielten, war die mittlere Sorafenib-Exposition um 54% reduziert. Die Wirkung anderer Antibiotika auf die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde nicht untersucht, hängt aber wahrscheinlich von ihrer Fähigkeit ab, mit Mikroorganismen mit Glucuronidase-Aktivität zu interagieren.

Medikamente, die den pH-Wert des Magens erhöhen

Die Löslichkeit von Sorafenib in Wasser hängt vom pH-Wert ab – je höher der pH-Wert, desto schlechter die Löslichkeit. Der Protonenpumpenhemmer Omeprazol führt jedoch bei Verabreichung in einer Dosis von 40 mg einmal täglich über 5 Tage nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen der Exposition einer Einzeldosis Sorafenib. Eine Dosisanpassung von Nexavar ist nicht erforderlich.

Anwendungsfunktionen

Hauttoxische Reaktionen

Häufige Nebenwirkungen von Sorafenib waren Hautreaktionen an den Extremitäten (Plantar-Foot-Syndrom) und Hautausschlag. BEI in den meisten Fällen waren sie Grad I und II gemäß CTC (allgemeine Kriterien für Toxizität) und traten hauptsächlich während der ersten sechs Behandlungswochen mit Sorafenib auf. Zur Behandlung toxischer Hautreaktionen kann eine lokale symptomatische Therapie eingesetzt werden. Falls erforderlich, beenden Sie die Behandlung vorübergehend und/oder ändern Sie die Sorafenib-Dosierung oder brechen Sie bei schweren oder anhaltenden Hautreaktionen die Sorafenib-Therapie ab (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Arterieller Hypertonie

Bei mit Sorafenib behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz von arterieller Hypertonie beobachtet. Die arterielle Hypertonie war in der Regel leicht bis mittelschwer, trat früh im Behandlungsverlauf auf und wurde mit Standard-Antihypertonika behandelt. Der Blutdruck sollte regelmäßig überwacht werden und, falls erforderlich, sollte bei einem Anstieg des Blutdrucks eine blutdrucksenkende Therapie verordnet werden. Bei schwerer oder anhaltender arterieller Hypertonie oder bei hypertensiven Krisen sollte trotz adäquater antihypertensiver Therapie ein vorübergehendes oder vollständiges Absetzen der Behandlung mit Sorafenib in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Aneurysmen und arterielle Dissektion

Die Anwendung von VEGF-Inhibitoren bei Patienten mit oder ohne Bluthochdruck kann zur Bildung von Aneurysmen und/oder arteriellen Dissektionen beitragen. Bevor Sie mit der Einnahme von Nexav beginnen Dieses Risiko sollte jedoch bei Patienten mit Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder einem Aneurysma in der Anamnese sorgfältig abgewogen werden.

Hypoglykämie

Bei mit Sorafenib behandelten Patienten wurde eine Abnahme des Plasmaglukosespiegels beobachtet, in einigen Fällen mit klinischen Symptomen und der Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung aufgrund von Bewusstseinsverlust. Wenn sich eine symptomatische Hypoglykämie entwickelt, sollte die Behandlung mit Sorafenib vorübergehend unterbrochen werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus sollten die Plasmaglukosespiegel regelmäßig überprüft werden, um festzustellen, ob eine Änderung der Dosis von Antidiabetika erforderlich ist.

Blutung

Bei mit Sorafenib behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz arterieller Blutungen beobachtet. Wenn eine Blutung auftritt, die eine ärztliche Behandlung erfordert, wird empfohlen, eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Sorafenib in Betracht zu ziehen (siehe „Nebenwirkungen“).

Ischämie und/oder Myokardinfarkt

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 1) war die Inzidenz behandlungsbedingter Ischämie/Myokardinfarkt-Ereignisse in der Sorafenib-Gruppe (4,9%) höher als in der Placebo-Gruppe (0%). . In der Studie traten 3 Fälle von Ischämie/Myokardinfarkt mit einer Rate von 2,7% in der Sorafenib-Gruppe im Vergleich zu 1,3% in der Placebo-Gruppe auf. Patienten mit akutem Koronarsyndrom oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt von diesen Studien ausgeschlossen. Wenn Ischämie und/oder Myokardinfarkt auftreten, sollte die Behandlung mit Sorafenib vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Verlängerung des QT-Intervalls

Sorafenib kann eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls verursachen (siehe Abschnitt „Pharmakologische Eigenschaften“), was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen kann. Sorafenib sollte bei Patienten mit langem QT-Intervall oder einem Risiko für ein langes QT-Intervall mit Vorsicht angewendet werden, z , Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Bei der Anwendung von Sorafenib bei solchen Patienten muss der Elektrolytspiegel im Blutplasma (Magnesium, Kalium, Calcium) regelmäßig überwacht werden.

Perforationen des Magen-Darm-Traktes

Die Entwicklung von Perforationen des Gastrointestinaltrakts als seltene Nebenwirkung wurde bei weniger als 1% der mit Sorafenib behandelten Patienten berichtet. In einigen Fällen waren sie nicht mit dem Vorhandensein eines intraabdominellen Tumors verbunden. Wenn Perforationen auftreten, sollte die Behandlung mit Sorafenib abgebrochen werden (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Patienten mit Leberversagen

Für Patienten mit Leberfunktion liegen keine Daten vor Klasse C (schwere) Insuffizienz nach der Child-Pugh-Klassifikation. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz kann die Exposition erhöht sein, da Sorafenib überwiegend über die Leber ausgeschieden wird (siehe Abschnitt „Dosierung und Anwendung“ und „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Gleichzeitige Anwendung mit Warfarin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Sorafenib wurde bei einigen Patienten über seltene Blutungsepisoden oder einen Anstieg der International Normalized Ratio (INR) berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Sorafenib ist es erforderlich, die Prothrombinzeit, MNV, regelmäßig zu überwachen und gegebenenfalls klinische Blutungsepisoden zu beobachten (siehe Abschnitte „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ und „Nebenwirkungen“).

Komplikationen bei der Wundheilung

Es wurden keine separaten Studien zur Wirkung von Sorafenib auf die Wundheilung durchgeführt. Bei größeren chirurgischen Eingriffen wird ein vorübergehendes Absetzen der Sorafenib-Therapie empfohlen. Die Zahl klinischer Beobachtungen zur Wiederherstellung von Sorafenib nach einer Operation ist unbedeutend. Daher sollte die Entscheidung zur Wiederaufnahme der medikamentösen Therapie nach einem größeren chirurgischen Eingriff auf einer klinischen Beurteilung der postoperativen Phase beruhen.

Ältere Patienten

Fälle von Nierenversagen wurden berichtet. Eine Überwachung sollte durchgeführt werden Nierenfunktionen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Sorafenib mit metabolisierenden/eliminierenden Verbindungen vorwiegend über UGT1A1 (z. B. Irinotecan) oder UGT1A9 (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Es wird empfohlen, Sorafenib und Docetaxel mit Vorsicht anzuwenden (siehe „ Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen “ ).

Die gleichzeitige Gabe von Neomycin oder anderen Antibiotika, die zu einer erheblichen Störung des ökologischen Gleichgewichts der gastrointestinalen Mikroflora führt, kann zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit von Sorafenib führen (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“) . Das Risiko sinkender Sorafenib-Konzentrationen sollte vor Beginn einer Antibiotikabehandlung berücksichtigt werden.

Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom wurde über eine erhöhte Sterblichkeitsrate berichtet, wenn Sorafenib in Kombination mit platinhaltigen Chemotherapeutika angewendet wurde. In zwei randomisierten Studien mit Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in einer Untergruppe von Patienten mit Plattenepithelkarzinom, die insgesamt mit Sorafenib zusätzlich zu Carboplatin/Paclitaxel behandelt wurden das Überleben betrug RR 1,81 (95% KI 1,19; 2,74) und zusätzlich vor Gemcitabin/Cisplatin-Therapie 1,22 (95% KI 0,82; 1,80). Es gibt keine Dominanz einzelner Todesursachen, jedoch wurde bei Patienten, die zusätzlich zu platinhaltigen Chemotherapeutika mit Sorafenib behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von Atemversagen, Blutungen und Nebenwirkungen aufgrund von Infektionen beobachtet.

Warnungen für bestimmte Krankheiten

Differenzierter Schilddrüsenkrebs (DTC)

Dem Arzt wird empfohlen, die Prognose für jeden Patienten sorgfältig zu beurteilen und dabei das maximale Ausmaß der pathologischen Veränderungen (siehe Abschnitt „Pharmakologische Eigenschaften“), die mit der Krankheit verbundenen Symptome (siehe Abschnitt „Pharmakologische Eigenschaften“) und die zu berücksichtigen Progressionsrate vor Beginn der Therapie. Die Untersuchung vermuteter Nebenwirkungen kann ein vorübergehendes Absetzen oder eine Dosisreduktion von Sorafenib erfordern. Im Verlauf der Studie (siehe Abschnitt „Pharmakologische Eigenschaften“) brachen 37% der Studienteilnehmer die Anwendung ab und bei 35% wurde im ersten Zyklus der Sorafenib-Therapie die Dosis reduziert. Eine Dosisreduktion war einigermaßen erfolgreich bei der Verringerung der Schwere von Nebenwirkungen. Daher wird eine Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Sorafenib unter Berücksichtigung der Antitumoraktivität und Verträglichkeit empfohlen.

Blutung im DTC

Patienten mit DTC sollten vor Beginn der Sorafenib-Therapie einer Lokalisation unterzogen werden. diese Therapie der trachealen, bronchialen und ösophagealen Infiltration aufgrund des potentiellen Blutungsrisikos.

Hypokalzämie bei DTC

Eine sorgfältige Überwachung der Plasmakalziumspiegel wird empfohlen, wenn Sorafenib bei Patienten mit DTC angewendet wird. In klinischen Studien wurde Hypokalzämie häufiger und schwerer bei Patienten mit DTC beobachtet, insbesondere bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus in der Anamnese, verglichen mit Patienten mit Nierenzell- oder hepatozellulärem Karzinom. Hypokalzämie III. und IV. Grades wurde bei 6,8% und 3,4% der Patienten mit DTC beobachtet, die eine Sorafenib-Therapie erhielten (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“). Eine schwere Hypokalzämie sollte korrigiert werden, um Komplikationen wie QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes zu vermeiden (siehe Abschnitt QT-Verlängerung).

Unterdrückung des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons bei DTC

Während der Studie wiesen die mit Sorafenib behandelten Patienten zu Studienbeginn Werte des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) von weniger als 0,5 mU/l auf. Bei Patienten mit DTC, die mit Sorafenib behandelt werden, wird eine Überwachung der TSH-Spiegel empfohlen.

Nierenzellkarzinom

Patienten mit hohem Risiko gemäß der prognostischen Gruppe des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) wurden nicht in die klinische Phase-III-Studie zum Nierenzellkarzinom (Studie 1 im Abschnitt „Pharmakologische Eigenschaften“) eingeschlossen und profitieren / Patientenverhältnis Artikel wurde nicht bewertet.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Milliliter, was bedeutet, dass es praktisch kein Natrium enthält.

Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich der Entwicklung von Missbildungen (siehe Abschnitt „Pharmakologische Eigenschaften“). In Studien an Ratten passierten Sorafenib und seine Metaboliten die Plazentaschranke; Es ist zu erwarten, dass Sorafenib unerwünschte Wirkungen auf den Fötus hat.

Sorafenib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung der Bedürfnisse der Mutter und der Risiken für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich der Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Sorafenib bewusst sein.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib in die Muttermilch übergeht. In Tierversuchen wurden Sorafenib und seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden. Da Sorafenib das Wachstum und die Entwicklung von Säuglingen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt „Pharmakologische Eigenschaften“), sollte erwogen werden, das Stillen während der Therapie mit Sorafenib zu beenden.

Fruchtbarkeit

Die Ergebnisse von Tierstudien weisen darauf hin, dass Sorafenib die Fertilität bei Frauen und Männern verringern kann (siehe Abschnitt „Pharmakologische Eigenschaften").

Empfängnisverhütung

Frauen. Die Anwendung des Arzneimittels Nexavar kann bei schwangeren Frauen schädliche Auswirkungen auf den Fötus haben. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich der Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Arzneimitteltherapie und für 6 Monate nach der letzten Nexavar-Dosis bewusst sein.

Männer. Basierend auf Genotoxizitätsdaten und Daten aus Reproduktionsstudien an Tieren sollten sich Männer, deren Partner Frauen im gebärfähigen Alter oder schwanger sind, der Notwendigkeit bewusst sein, während der Arzneimitteltherapie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Nexavar eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Die Fähigkeit, die Reaktionsgeschwindigkeit beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen anderer Mechanismen zu beeinflussen

Die Wirkung von Sorafenib auf die Reaktionsgeschwindigkeit beim Fahren oder Bedienen anderer Mechanismen wurde nicht untersucht. Es wurden keine Fälle berichtet, in denen Sorafenib die Reaktionsgeschwindigkeit beim Autofahren oder Bedienen anderer Mechanismen beeinflusste.

Dosierung und Anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 400 mg (zwei 200-mg-Tabletten) zweimal täglich (entspricht einer Tagesgesamtdosis von 800 mg).

Die Behandlung sollte bis fortgesetzt werden Auge deutliche klinische Wirksamkeit des Arzneimittels oder vor dem Auftreten schwerer toxischer Reaktionen.

Dosisanpassung

Die Untersuchung vermuteter Nebenwirkungen kann ein vorübergehendes Absetzen der Therapie oder eine Dosisreduktion von Sorafenib erfordern.

Wenn es notwendig ist, die Dosis während der Behandlung von HCC und RCC zu reduzieren, kann die Dosis von Nexavar auf 2 Tabletten mit 200 mg Sorafenib 1-mal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Wenn während der Therapie mit DTC eine Dosisreduktion erforderlich ist, kann die Dosis von Nexavar auf 600 mg Sorafenib täglich in aufgeteilten Dosen (2 Tabletten zu 200 mg und 1 Tablette zu 200 mg im Abstand von 12 Stunden) reduziert werden.

Wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist, kann die Nexavar-Dosis auf 400 mg Sorafenib pro Tag in geteilten Dosen (zwei 200-mg-Tabletten im Abstand von 12 Stunden) reduziert werden. Bei Bedarf ist eine weitere Dosisreduktion auf 1 Tablette zu 200 mg/Tag möglich. Nach einer Abnahme der Schwere nicht-hämatologischer Nebenwirkungen kann die Dosis von Nexavar erhöht werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (Patienten über 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenversagen

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für dialysepflichtige Patienten vor (siehe Abschnitt „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Es wird empfohlen, das Gleichgewicht zu überwachen Flüssigkeiten und Elektrolyte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung.

Leberversagen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz der Child-Pugh-Klasse A oder B (leicht oder mittelschwer) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mit Leberversagen der Klasse C (schwerwiegend) gemäß der Child-Pugh-Klassifikation vor (siehe Abschnitte „Besonderheiten bei der Anwendung“ und „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Art der Anwendung

Zur oralen Anwendung

Es wird empfohlen, Sorafenib ohne Nahrung oder mit einer fettarmen/mittelfetten Mahlzeit einzunehmen. Wenn der Patient beabsichtigt, eine fettreiche Mahlzeit zu sich zu nehmen, sollte die Sorafenib-Tablette mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Tablette sollte mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nexavar bei Kindern ist nicht erwiesen. Keine Daten verfügbar.

Überdosis

Es gibt keine spezifische Therapie für eine Sorafenib-Überdosierung.

Die höchste klinisch untersuchte Dosis von Sorafenib beträgt 800 mg zweimal täglich. Nebenwirkungen, die bei dieser Dosis beobachtet wurden, waren hauptsächlich Durchfall und Hautreaktionen. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte Sorafenib ausgesetzt und, falls erforderlich, eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Nebenwirkungen

Die wichtigsten Nebenwirkungen waren Myokardinfarkt/isch mia, Perforation des Magen-Darm-Traktes, medikamenteninduzierte Hepatitis, Blutungen, arterielle Hypertonie / hypertensive Krise.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Durchfall, Müdigkeit, Infektionen, Alopezie, Hand-Fuß-Syndrom (entspricht dem Hand-Fuß-Erythrodysästhesie-Syndrom gemäß der MedDRA-Klassifikation) und Hautausschlag.

Nebenwirkungen, die während multizentrischer klinischer Studien oder in der Zeit nach der Registrierung beobachtet wurden, sind in Tabelle 2 nach Organsystemen (gemäß der MedDRA-Klassifikation) und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr oft (≥1/10), oft (≥1/100 bis <1/10), selten (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis < 1/10 1000), unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht bestimmbar).

In jeder Gruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt.

Tabelle 2. Nebenwirkungen, die während multizentrischer klinischer Studien oder nach der Registrierung beobachtet wurden

* Nebenwirkungen können lebensbedrohlich oder tödlich sein. Solche Phänomene wurden selten oder mit geringerer Häufigkeit als selten beobachtet.

** Das Hand-Fuß-Syndrom entspricht dem Hand-Fuß-Erythrodysästhesie-Syndrom gemäß der MedDRA-Klassifikation.

° Beobachtet Nexavar Österreich in der Zeit nach der Registrierung.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Herzinsuffizienz

In klinischen Studien wurde kongestive Herzinsuffizienz als Nebenwirkung bei 1,9% der mit Sorafenib behandelten Patienten (N=2276) berichtet. In Studie 11213 (RCF) traten bei 1,7% der mit Sorafenib behandelten Patienten und bei 0,7% der mit Placebo behandelten Patienten Nebenwirkungen auf, die auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz hindeuteten. In Studie 100554 (HCC) traten diese Nebenwirkungen bei 0,99% der mit Sorafenib behandelten Patienten und bei 1,1% der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Zusätzliche Informationen zu einzelnen Patientengruppen

In klinischen Studien wurden ausgewählte Nebenwirkungen wie Hand-Fuß-Syndrom, Durchfall, Alopezie, Gewichtsverlust, arterielle Hypertonie, Hypokalzämie und Keratoakanthom/Plattenepithelkarzinom bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs häufiger beobachtet als bei Patienten mit Nierenerkrankungen Zellkarzinom oder hepatozelluläres Karzinom.

Abnormale Laborergebnisse bei Patienten mit HCC (Studie 3) und PCD (Studie 1)

Sehr oft kam es zu einem Anstieg des Lipase- und Amylasespiegels. Anstiege der Amylase Grad III und IV im CTSAE wurden bei 11% und 9% der Sorafenib-Patienten in Studie 1 (RCC) und Studie 3 (HCC) beobachtet, verglichen mit 7% und 9% der Patienten in der Placebogruppe. In den Studien 1 und 3 wurde bei 1% und 2% der Patienten in der Sorafenib-Gruppe im Vergleich zu 3% der Patienten in der Placebo-Gruppe ein Anstieg der Amylase-Spiegel CTSAE Grad III und IV beobachtet. Eine Pankreatitis trat bei 2 von 451 mit Sorafenib behandelten Patienten (CTSAE-Grad IV) in Studie 1, bei 1 von 279 Patienten, die Sorafenib in Studie 3 (CTCAE-Grad II) erhielten, und bei 1 von 45 Placebos in Studie 1 (Grad II gemäß STSAE) auf. .

Hypophosphatämie war eine sehr häufige Erkrankung, die bei 45% und 35% der mit Sorafenib behandelten Patienten auftrat, verglichen mit 12% und 11% der mit Placebo behandelten Patienten in der Studie. Studie 1 und Studie 3. CTSAE-Grad-III-Hypophosphatämie (1–2 mg/dl) in Studie 1 trat bei 13% der Patienten in der Sorafenib-Gruppe und bei 3% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf, in Studie 3 trat sie bei 11% auf der Patienten in der Sorafenib-Gruppe und bei 2% der Patienten in der Placebo-Gruppe. In Studie 1 wurden weder in der Sorafenib- noch in der Placebo-Gruppe Fälle von CTSAE-Grad-IV-Hypophosphatämie (< 1 mg/dl) berichtet. Studie 3 berichtete über einen Fall in der Placebo-Gruppe. Der Mechanismus der Entstehung einer Hypophosphatämie im Zusammenhang mit der Anwendung von Sorafenib ist unbekannt.

≥ 5% der Patienten im Sorafenib-Arm hatten eine Lymphopenie und Neutropenie vom CTSAE-Grad III oder IV.

Hypokaliämie wurde bei 12% und 26,5% der Patienten in der Sorafenib-Gruppe beobachtet, verglichen mit 7,5% und 14,8% der Placebo-Patienten in Studie 1 und Studie 3. In den meisten Fällen war die Hypokaliämie leicht (Grad I und II gemäß STSAE). Eine Hypokaliämie Grad III (6,0–7,0 mg/dl) trat bei 1,1% und 1,8% der Patienten in der Sorafenib-Gruppe und bei 0,2% und 1,1% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Eine Hypokaliämie Grad IV (< 6,0 mg/dl) trat in Studie 1 und Studie 3 bei 1,1% und 0,4% der Patienten in der Sorafenib-Gruppe und bei 0,5% und 0% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf Unbekannt.

In den Studien 1 und 3 wurde bei 5,4% und 9,5% der Patienten in der Sorafenib-Gruppe und bei 5,4% bzw. 9,5% der Patienten eine Abnahme des Kaliumspiegels beobachtet bei 0,7% und 5,9% der Patienten in der Placebogruppe. In den meisten Fällen war die Hypokaliämie milder Natur (Grad 1 nach STSAE). In diesen Studien trat eine Grad-III-Hypokaliämie bei 1,1% und 0,4% der Patienten in der Sorafenib-Gruppe und bei 0,2% und 0,7% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Es gibt keine Berichte über Fälle von Hypokaliämie Grad IV.

Anormale Laborergebnisse bei Patienten mit DTC (Studie 5)

Hypokaliämie wurde bei 35,7% der Patienten in der Sorafenib-Gruppe beobachtet, verglichen mit 11,0% der Patienten, die Placebo erhielten. In den meisten Fällen war die Hypokaliämie mild. Eine Hypokaliämie Grad III wurde bei 6,8% der Patienten in der Sorafenib-Gruppe und bei 1,9% beobachtet. Eine Hypokaliämie Grad IV wurde bei 3,4% der Patienten in der Sorafenib-Gruppe und bei 1,0% der Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet. Andere klinisch signifikante Laboranomalien, die in Studie 5 beobachtet wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 Abnormale Laborergebnisse bei Patienten mit DTC (Studie 5)

* Gemeinsame terminologische Kriterien für unerwünschte Ereignisse (CTAE), Version 3.0.

** Der Mechanismus der Sorafenib-assoziierten Hypophosphatämie ist unbekannt.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen während der Überwachung nach Markteinführung ist sehr wichtig. Dadurch ist es möglich, das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Drogenkonsums zu kontrollieren. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten vermutete Nebenwirkungen melden.

Verfallsdatum

3 Jahre.

Lagerbedingungen

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C außerhalb der Reichweite von Kindern lagern.

Nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum verwenden.

Paket

Filmtabletten, 200 mg. 28 Tabletten in einer Blisterpackung. 4 Blisterpackungen in einem Karton.

Urlaubskategorie

Auf Rezept.

Hersteller

Bayer AG;

Bayer Healthcare Manufacturing S.R.L.

Standort des Herstellers und seine Anschrift des Ortes seiner Tätigkeit

Kaiser-Wil Helm-Alee, 51368 Leverkusen, Deutschland;

Via Delle Groane, 126–20024, Garbagnate Milanese, Italien.