Imatinib Ohne Rezept

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ANWEISUNGEN

Neopax®

Verbindung

Wirkstoff: Imatinib;

1 Filmtablette enthält 100 mg oder 400 mg Imatinib (als Imatinibmesylat);

Hilfsstoffe: Lactosemonohydrat, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Crosspovidon, wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat;

Zusammensetzung der Filmhülle: weißes Opadry (enthält Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Macrogol 3000, Talkum), Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-oxid (E172). E 172).

Darreichungsform

Filmtabletten.

Grundlegende physikalische und chemische Eigenschaften:

100-mg-Tabletten: Runde, leicht bikonvexe, orange-braune Filmtabletten mit einer Kerbe auf einer Seite und abgeschrägten Kanten;

400 mg Tabletten: längliche, bikonvexe, orange-braune Filmtabletten.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Antineoplastische Mittel. Andere antineoplastische Mittel. Proteinkinase-Inhibitoren. Imatinib.

ATC-Code L01X E01.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamik.

Wirkmechanismus

Imatinib ist ein niedermolekulares Tyrosinkinase-Inhibitorprotein, das die BCR-ABL-Tyrosinkinase (TK)-Aktivität sowie mehrere TK-Rezeptoren stark hemmt: Kit, vom c-Kit-Proto-Onkogen kodierter Rezeptor des Stammzellfaktors (SCF), Rezeptoren der Discoidindomäne (DDR1) und DDR2), Kolonie-stimulierender Faktor (CSF-Rezeptor-1R) und Thrombozytenwachstumsfaktor-α- und -β-Rezeptoren (PDGFR-α und PDGFR-β). Imatinib kann die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelte Zellaktivität hemmen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Imatinib ist ein Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die BCR-ABL-Tyrosinkinase in vitro, auf zellulärer Ebene und in vivo stark hemmt. aktuell Diese Substanz hemmt selektiv die Proliferation und induziert Apoptose in BCR-ABL+-Zelllinien sowie in neu befallenen Leukämiezellen bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) mit positivem Philadelphia-Chromosom sowie akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL).

In vivo zeigt der Wirkstoff als einziger Wirkstoff in Tiermodellen mit BCR-ABL+ Tumorzellen eine Antitumoraktivität.

Imatinib ist auch ein Inhibitor der Rezeptor-Tyrosinkinase für den Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF), PDGF-R und den Stammzellfaktor (SCF), c-Kit, und hemmt auch die PDGF- und SCF-vermittelte Zellaktivität. In vitro hemmt Imatinib die Proliferation und induziert Apoptose in gastrointestinalen Stromatumorzellen (GIST), die die Aktivierung der Kit-Mutation exprimieren. Eine erhebliche Aktivierung des PDGF-Rezeptors oder der BCR-ABL-Proteintyrosinkinase durch Fusion mit verschiedenen Partnerproteinen oder eine erhebliche Produktion von PDGF wurde mit der Pathogenese von myelodysplastischen/myeloproliferierenden Tumoren (MDS/MPO), hypeosinophilem Syndrom/chronischer eosinophiler Leukämie (HES/ CEL) und Dermatofibrosarcoma bulging (DFSF)). Imatinib hemmt die Signaltransduktion und Zellproliferation aufgrund einer Dysregulation der PDGFR- und ABL-Kinase-Aktivität.

Klinische Studien zu CML

Die Wirksamkeit von Imatinib basiert auf dem hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechen auf die Behandlung und dem krankheitsfreien Überleben. Fortschreiten der Krankheit. Mit Ausnahme der neu diagnostizierten CML in der chronischen Phase gibt es keine kontrollierten Studien, die einen positiven klinischen Effekt im Sinne einer Verbesserung der krankheitsassoziierten Symptome oder einer Verlängerung des Überlebens belegen.

Drei große internationale, offene, unkontrollierte Phase-II-Studien wurden bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML in den folgenden Krankheitsstadien durchgeführt: spät, Blastenkrise, akzelerierte Phase, mit anderen Ph+-Leukämien oder CML in der chronischen Phase , bei Therapieversagen α-Interferon (IFN). Eine große, offene, multizentrische, internationale, randomisierte Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter CML mit Ph+ durchgeführt. Darüber hinaus wurden Kinder in zwei Phase-I-Studien und einer Phase-II-Studie behandelt.

In allen klinischen Studien waren 38% bis 40% der Patienten ≥ 60 Jahre und 10% bis 12% der Patienten ≥ 70 Jahre alt.

Chronische Phase, zuerst diagnostiziert. Diese Phase-III-Studie mit erwachsenen Patienten verglich die Behandlung mit Imatinib allein mit der Kombination aus Interferon-alpha (IFN) plus Cytarabin (Ara-C). Patienten mit unzureichendem Ansprechen (kein vollständiges hämatologisches Ansprechen nach 6 Monaten Therapie, erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen, kein vollständiges zytogenetisches Ansprechen nach 24 Monaten) verloren das Ansprechen auf die Therapie (Verlust des vollständigen hämatologisches Ansprechen oder vollständiges zytogenetisches Ansprechen) oder eine schwere Behandlungsunverträglichkeit zeigten, durften zu alternativen Behandlungsgruppen wechseln. In der Imatinib-Gruppe erhielten die Patienten 400 mg täglich. In der Interferon-Gruppe wurden die Patienten beginnend mit einer subkutanen Zieldosis von 5 Millionen E/m2/Tag Interferon in Kombination mit 20 mg/m2/Tag Ara-C subkutan für 10 Tage pro Monat behandelt.

Insgesamt wurden 1106 Patienten mit 553 Patienten in jeder Gruppe randomisiert. Die Ausgangsdaten waren zwischen den beiden Gruppen gut ausbalanciert. Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (Bereich 18–70 Jahre), und 21,9% der Patienten waren ≥ 60 Jahre alt. 59% waren Männer und 41% waren Frauen; 89,9% sind Vertreter der kaukasischen Rasse und 4,7% sind Vertreter der negroiden Rasse. Sieben Jahre nach der Rekrutierung des letzten Patienten betrug die mediane Dauer der Erstlinientherapie 82 bzw. 8 Monate für den Imatinib- bzw. Interferon-Arm. Die mittlere Dauer der Zweitlinienbehandlung mit Imatinib betrug 64 Monate. Insgesamt betrug die mittlere Tagesdosis bei Patienten, die mit Imatinib als Erstlinientherapie behandelt wurden, 406 ± 76 mg. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben. Progression wurde als eines der folgenden Ereignisse definiert: Progression in eine akzelerierte Phase oder Blastenkrise, Tod, Verlust des vollständigen hämatologischen Ansprechens oder vollständige Zytogenetik kein Ansprechen oder ein Anstieg der Leukozytenwerte bei Patienten, die trotz angemessener Behandlung kein vollständiges hämatologisches Ansprechen erreicht haben.

Vollständiges zytogenetisches Ansprechen, hämatologisches Ansprechen, molekulares Ansprechen (Mindestwert der Resterkrankung), Zeit bis zur Akzelerationsphase oder Blastenkrise und Überleben sind die primären sekundären Endpunkte. Daten zum Ansprechen auf die Behandlung sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Therapeutische Wirkung der Studienbehandlung bei Patienten mit neu diagnostizierter CML (Daten für 84 Monate)

Die Bestimmung der Indikatoren des vollständigen hämatologischen Ansprechens, des Haupt- und des vollständigen zytogenetischen Ansprechens auf eine medikamentöse Erstlinientherapie wurde gemäß der Kaplan-Meier-Methode durchgeführt, bei der Personen, die auf die Behandlung nicht ansprachen, nach der letzten Untersuchung aus der Studie ausschieden. Basierend auf der Methode wurde berechnet, dass sich die Gesamtwirkung der Erstlinienbehandlung mit Imatinib im Zeitraum von 12 bis 84 Monaten der Therapie auf die folgenden Indikatoren verbessern sollte: PGR - von 96,4% auf 98,4%, PChR - von 69,5% auf 87,2%.

Während der siebenjährigen Nachbeobachtung in den Imatinib-Therapiegruppen wurden 93 (16,8%) Fälle von Krankheitsprogression verzeichnet: 37 (6,7%) – die Entwicklung einer Blastenkrise und der Akzelerationsphase, 31 – Verlust von HCHR, 15 (2,7%) - Verlust der PHR oder eine Zunahme der Leukozytenzahl und 10 (1,8%) - Tod des Patienten, nicht im Zusammenhang mit CML. In den IFN + Ara-C-Behandlungsgruppen 165 (29,8%) Fälle einer Progression I-Erkrankungen, von denen 130 während der medikamentösen Erstlinientherapie mit IFN + Ara-C beobachtet wurden.

Der geschätzte Prozentsatz der Patienten, die nach 84 Monaten Therapie keine Akzelerationsphase oder Blastenkrise erlebten, war in den Imatinib-Gruppen signifikant höher als in der IFN-Gruppe (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Die jährliche Progressionsrate der Akzelerationsphase oder Blastenkrise nahm proportional zum Zeitpunkt der medikamentösen Therapie ab und betrug im vierten und fünften Behandlungsjahr weniger als 1%. Das erwartete progressionsfreie Überleben nach 84 Monaten betrug 81,2% in der Imatinib-Gruppe und 60% in der Kontrollgruppe (p < 0,001). Die Jahresrate jeder Art von CML-Progression nahm im Laufe der Zeit ebenfalls ab.

Die Gesamtsterblichkeit der Patienten in den Gruppen Imatinib und IFN + Ara-C betrug 71 (12,8%) bzw. 85 (15,4%) Personen. Die geschätzte Gesamtüberlebensrate nach 84 Monaten sollte 86,4% (83, 90) gegenüber 83,3% (80, 87) in den Armen mit randomisiertem Imatinib bzw. IFN + Ara-C betragen (p = 0,073, Log-Rank-Test). Dieses Endergebnis wird stark durch die hohe Übergangsrate von IFN + Ara-C zu Imatinib beeinflusst. Anschließend wurde der Effekt der Imatinib-Therapie auf das Überleben in der chronischen Phase der neu diagnostizierten CML durch retrospektive Analyse der oben genannten Imatinib-Daten mit den Ausgangsdaten einer anderen Studie in einem ähnlichen Modus in Phase III unter Verwendung von IFN + Ara-C (n = 325) . Als Ergebnis der Analyse wurde der Vorteil von Imatinib gegenüber IFN + Ara-C bei den Gesamtüberlebensraten beobachtet (p < 0,001); Innerhalb von 42 Monaten starben 47 (8,5%) Patienten in den Imatinib-Gruppen und 63 (19,4%) in den IFN + Ara-C-Gruppen.

Das Langzeitergebnis bei Patienten in der Imatinib-Gruppe wurde signifikant durch das Ausmaß des zytogenetischen und molekularen Nachweises des Ansprechens auf die Behandlung beeinflusst. Unter Berücksichtigung des erwarteten Prozentsatzes von 96% (93%) der Patienten mit PCHR (PCHR) nach 12 Monaten, die die Krankheit nicht in Form einer akzelerierten Phase oder Blastenkrise nach 84 Monaten entwickelt haben, nur 81% der Patienten ohne PCHR nach 12 Monaten kein Fortschreiten der CML zum fortgeschrittenen Stadium nach 84 Monaten (p < 0,001 insgesamt, p = 0,25 zwischen PCRR und PCRR). Patienten mit einer Verringerung der Bcr-Abl-Transkription um mindestens 3 log nach 12 Monaten haben eine 99%ige Chance, nach 84 Monaten von einer Remission zu einer akzelerierten Phase/Blastenkrise überzugehen. Ähnliche Ergebnisse wurden auch während der gestuften 18-Monats-Analyse erzielt.

In dieser Studie durfte die Dosis von 400 mg auf 600 mg pro Tag erhöht werden, dann von 600 mg auf 800 mg pro Tag. Nach 42 Monaten Nachbeobachtung zeigten 11 Patienten eine Abnahme (innerhalb von 4 Wochen) des zytogenetischen Ansprechens auf die Behandlung. Von den 11 Patienten erhielten 4 Patienten eine Dosis von bis zu 800 mg pro Tag, 2 mit wieder aufgenommenem zytogenetischem Ansprechen bei 4 (1 teilweise und 1 vollständig, letzteres auch mit molekularem Ansprechen). Von den 7 Patienten, bei denen die Dosis erhöht wurde, war nur 1 es wurde eine rekonstruierte vollständige zytogenetische Reaktion beobachtet. Der Prozentsatz einiger Nebenwirkungen war bei Patienten mit der erhöhten Dosis von 800 mg pro Tag höher als bei der Patientenpopulation vor der Dosiserhöhung (n = 551). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinale Blutungen, Konjunktivitis und Erhöhungen der Transaminasen oder des Bilirubins. Die Inzidenz anderer Nebenwirkungen ist ähnlich oder geringer.

Chronische Phase, erfolglose Interferontherapie. Die medikamentöse Therapie von 532 erwachsenen Patienten wurde mit einer Anfangsdosis von 400 mg durchgeführt. Die Patienten wurden in drei Hauptkategorien eingeteilt: kein hämatologisches Ansprechen (29%), kein zytogenetisches Ansprechen (35%) oder Interferontoleranz (36%). Die Patienten befanden sich in der späten chronischen Phase der CML und erhielten im Durchschnitt der letzten 14 Monate eine IFN-Therapie mit einer Dosis von ≥ 25 × 106 µIU/Woche; die mediane Zeit ab der Diagnose betrug 32 Monate. Die wichtigste Wirksamkeitsvariable der Studie war das Ausmaß des zytogenetischen Ansprechens auf die Behandlung (vollständiges und teilweises Ansprechen, 0–35% Ph+-Metaphasen im Knochenmark).

In dieser Studie zeigten 65% der Patienten ein deutliches zytogenetisches Ansprechen, das bei 53% (bestätigt durch 43%) der Patienten vollständig war (siehe Tabelle 2). Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen wurde bei 95% der Patienten erreicht.

Phase der Beschleunigung. An der Studie nahmen 235 erwachsene Patienten in der Beschleunigungsphase teil. Zuerst 77 Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg des Arzneimittels, weiter gemäß dem Protokoll durfte die Dosis erhöht werden. Die letzten 158 Patienten begannen die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg.

Die primäre Wirksamkeitsvariable der Studie basierte auf dem hämatologischen Ansprechwert, der auch als vollständiges hämatologisches Ansprechen, Abwesenheit von Leukämie (d. h. keine Blasten im Knochenmark und Blut, aber ohne vollständige Wiederherstellung der peripheren Blutwerte wie in a vollständiges Ansprechen) oder Progression zum chronischen Stadium CML. Ein bestätigtes hämatologisches Ansprechen wurde bei 71,5% der Patienten beobachtet (siehe Tabelle 2). Es ist wichtig, dass 27,7% der Patienten auch eine schwere zytogenetische Reaktion erlitten. Eine vollständige Remission wurde bei 20,4% (bestätigt 16%) der Patienten erreicht. Bisher wurden bei Patienten, die mit der 600-mg-Dosis behandelt wurden, das mediane Überleben in Remission und das Gesamtüberleben auf 22,9 bzw. 42,5 Monate geschätzt.

Myeloische Explosionskrise. An der Studie nahmen 260 Patienten mit myeloischer Blastenkrise teil. In der Vergangenheit erhielten 95 Patienten (37%) eine Chemotherapie zur Behandlung einer akzelerierten Phase oder Blastenkrise (bereits behandelte Patienten) und 165 Patienten (63%) blieben unbehandelt. Die ersten 37 Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg, später durfte die Dosis laut Protokoll erhöht werden. Die letzten 223 Patienten begannen die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg.

Primäre Wirksamkeitsvariable war die hämatologische Ansprechrate, die auch als vollständiges hämatologisches Ansprechen, kein Hinweis auf Leukämie, angegeben wird oder eine Rückkehr in die chronische Phase der CML mit akzelerationsphasenähnlichen Kriterien. In dieser Studie erreichten 31% der Patienten ein hämatologisches Ansprechen (36% der zuvor unbehandelten Patienten und 22% der zuvor behandelten Patienten). Außerdem war die Ansprechrate auf die Therapie bei Patienten, die eine Dosis von 600 mg erhielten (33%) höher als bei Patienten, die 400 mg erhielten (16%, p = 0,0220). Bisher wird die mediane Überlebenszeit von zuvor unbehandelten Patienten und solchen, die eine medikamentöse Therapie erhalten, auf 22,9 bzw. 42,5 Monate geschätzt.

Lymphatische Blastenkrise. Eine begrenzte Anzahl solcher Patienten (n = 10) wurde in die Phase-I-Studie aufgenommen. Die hämatologische Reaktion innerhalb von 2-3 Monaten wurde bei 70% beobachtet.

Tabelle 2

Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie bei Erwachsenen mit CML

Kinder. Sechsundzwanzig Kinder im Alter von < 18 Jahren mit CML in der chronischen Phase (n = 11), während einer Blastenkrise oder akuter Ph+-Leukämie (n = 15) wurden in eine klinische Phase-I-Studie mit einer erhöhten Dosierung des Medikaments aufgenommen. Diese Patientenpopulation erhielt in der Vergangenheit eine Intensivtherapie: 46% hatten in der Vorgeschichte eine Knochenmarktransplantation (KMT) und 73% hatten eine kombinierte Chemotherapie erhalten. Den Patienten wurde eine Imatinib-Dosierung von 260 mg/m2/Tag (n = 5), 340 mg/Tag verschrieben. m2/Tag (n = 9), 440 mg/m2/Tag (n = 7) und 570 mg/m2/Tag (n = 5). Von der Gesamtzahl standen nur 9 Patienten mit CML im chronischen Stadium und zytogenetische Daten für die Analyse zur Verfügung; 4 (44%) und 3 (33%) Patienten erhielten eine vollständige bzw. partielle zytogenetische Reaktion, der HCGR-Wert betrug 77%.

Insgesamt wurden 51 Kinder mit neu diagnostizierter CML im chronischen Stadium in Phase II einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Studie einbezogen. Den Patienten wurden 340 mg/m2/Tag Imatinib ohne Unterbrechung verschrieben, da das Medikament keine dosislimitierende Toxizität aufwies. Nach 8-wöchiger Therapie bei Kindern mit neu diagnostizierter CML wurde ein schnelles Ansprechen auf die Behandlung erzielt: PHR – 78%. Eine erhöhte PHR wurde bei 65% von der Entwicklung einer vollständigen zytogenetischen Remission (PChR) begleitet, was dem bei erwachsenen Patienten erzielten Ergebnis ähnlich ist. Außerdem wurde zusätzliches hCGR bei 16% derjenigen beobachtet, die 81% HCGR hatten. Bei der Mehrzahl der Patienten, die PCGR zwischen 3 und 10 Monaten Behandlung erhielten, wurde die durchschnittliche Ansprechzeit auf 5,6 Monate geschätzt (basierend auf der Kaplan-Meier-Methode).

Klinische Forschung Ph+ ALL (Ph-chromosomal positive akute lymphoblastische Leukämie)

Neu diagnostizierte Ph+ ALL. In einer kontrollierten Studie (ADE 10) zur Wirksamkeit von Imatinib versus Induktionschemotherapie bei 55 Patienten ab 55 Jahren mit neu diagnostizierter Imatinib-Monotherapie. Dadurch ergibt sich ein deutlich höheres Gesamt-g hämatologisches Ansprechen im Vergleich zur Chemotherapie (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). In Fällen, in denen eine konservative Imatinib-Therapie Patienten verabreicht wurde, die schlecht oder überhaupt nicht auf eine Chemotherapie ansprachen, erreichten 9 (81,8%) von 11 Patienten ein vollständiges hämatologisches Ansprechen. Die klinische Wirkung ist mit einer signifikanten Verringerung der bcr-abl-Transkription in der Imatinib-Gruppe im Vergleich zur Chemotherapie-Gruppe nach 2-wöchiger Behandlung verbunden (p = 0,02). Nach der Induktion erhielten alle Patienten Imatinib und eine Konsolidierungschemotherapie (siehe Tabelle 3), das Niveau der bcr-abl-Transkription war in beiden Gruppen nach 8 Wochen gleich. Wie zu Beginn des Studiendesigns erwartet, gab es keinen Unterschied in der Remissionsdauer, dem Überleben nach vollständiger Genesung oder dem Gesamtüberleben. Außerdem hatten Patienten mit einem vollständigen molekularen Ansprechen und minimalen Resten der Krankheit ein besseres Behandlungsergebnis in Bezug auf die Remissionsdauer (p = 0,01) und das Überleben nach vollständiger Genesung.

In vier unkontrollierten klinischen Studien (AAU02, ADE04, AJP01 und AUS01) ergaben Populationen von 211 Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL ähnliche Ergebnisse wie oben. Die Imatinib-Therapie in Kombination mit einer Induktionschemotherapie (siehe Tabelle 3) führte zu einer hämatologischen Ansprechrate von 93% (147 von 158 untersuchten Patienten) und einer großen zytogenetischen Ansprechrate von 90% (19 von 21 untersuchten Patienten). Die vollständige molekulare Reaktion ist erreicht la 48% (49 von 102 untersuchten Patienten). Complete Recovery Survival (CRS) und Gesamtüberleben (OS) in zwei Studien (AJP01 und AUS01) überschritten 1 Jahr, was höher ist als historische Überwachungsdaten (CRP p < 0,001; ER p < 0,0001).

Tisch 3

Behandlungsschema der Chemotherapie in Kombination mit Imatinib

Pädiatrische Patienten

In Studie I2301 wurden 93 Patienten (im Alter von 1–22 Jahren) mit Ph+ ALL in eine offene, multizentrische, sequenzielle, nicht randomisierte Kohortenstudie der Phase III aufgenommen und mit Imatinib (340 mg/m2/Tag) plus intensiv behandelt Chemotherapie nach Induktionstherapie. . Imatinib wurde intermittierend in den Kohorten 1–5 verabreicht, mit verlängerter Dauer und frühem Beginn der Imatinib-Behandlung von Kohorte zu Kohorte; Kohorte 1, die die niedrigste Intensität erhielt, und Kohorte 5, die die höchste Imatinib-Intensität erhielt (die längste Dauer in Tagen mit einer konstanten täglichen Imatinib-Dosis während der ersten Zyklen der Chemotherapie). Die kontinuierliche tägliche Anwendung von Imatinib zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Chemotherapie bei einer Kohorte von 5 Patienten (n = 50) verbesserte das ereignisfreie 4-Jahres-Überleben (EFS) im Vergleich zu historischen Kontrollen (n = 120), die Standard erhielten Chemotherapie ohne Imatinib (69,6% versus 31,6%). Das geschätzte 4-Jahres-OS in der Kohorte von 5 Patienten betrug 83,6% im Vergleich zu 44,8% bei früheren Kontrollen. Zwanzig von 50 (40%) Patienten in Kohorte 5 erhielten eine hämatopoetische Stammzelltransplantation.

Tabelle 4

Behandlungsschema einer Chemotherapie in Kombination mit Imatinib in Studie I2301

G-CSF – Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, VP-16 – Etoposid, MTX – Methotrexat, IV – intravenös, s/c – subkutan, IT – intradermal, PO – oral, IM – intramuskulär, ARA-C – Cytarabin, CPM – Cyclophosphamid, VCR – Vincristin, DEX – Dexamethason, DAUN – Daunorubicin, L-ASP – L-Asparaginase, PEG-ASP = PEG-Asparaginase, MESNA – Natrium-2-Mercaptoethansulfonat, III – oder MTX-Spiegel < 0,1 µm.

Die AIT07-Studie war eine multizentrische, unverblindete, randomisierte Phase-II/III-Studie mit 128 Patienten (im Alter von 1 bis 18 Jahren), die mit Imatinib plus Chemotherapie behandelt wurden. Die Sicherheitsdaten aus dieser Studie stimmen in hohem Maße mit dem Sicherheitsprofil von Imatinib bei Patienten mit Ph+ ALL überein.

Exazerbation/Resistenz von Ph+ ALL. Wenn Imatinib-Monotherapie bei Patienten mit Exazerbation oder Behandlungsresistenz gegen Ph+ ALL angewendet wurde, wurde bei 53 von 411 Patienten ein Ansprechen auf die medikamentöse Therapie verzeichnet, die hauptsächliche zytogenetische Reaktion war bei 23% und die hämatologische Reaktion bei 30% (9% – Komplett). Hinweis: 353 von 411 Patienten wurden behandelt Expanded-Access-Programme, die keine Daten zum primären Ansprechen auf die Therapie erhoben. Die mittlere Zeit bis zur Progression der gesamten Population (411 Patienten) mit Exazerbation oder Behandlungsresistenz gegenüber Ph+ ALL betrug 2,6–3,1 Monate, und das mediane Gesamtüberleben betrug 4,9–9 Monate. Ähnliche Daten wurden in einer Reanalyse erhalten, bei der nur Patienten im Alter von 55 Jahren und älter eingeschlossen wurden.

Klinische Forschung MDS/MPS

Die klinische Erfahrung mit der Anwendung von Imatinib bei dieser Pathologie ist begrenzt und basiert auf Indikatoren des hämatologischen und zytogenetischen Ansprechens. Es gibt keine klinischen Studien, die eine signifikante klinische Wirkung einer medikamentösen Therapie oder eine Erhöhung der Überlebensrate von Patienten gezeigt haben. Imatinib wurde in einer offenen, multizentrischen klinischen Phase-II-Studie (B2225) an einer Vielzahl von Patientenpopulationen mit lebensbedrohlichen Erkrankungen im Zusammenhang mit Abl-, Kit- oder PDGFR-Proteintyrosinkinasen getestet. An der Studie nahmen 7 Patienten mit MDS/MPS teil, die 400 mg Imatinib pro Tag erhielten. Drei von ihnen hatten PGR und einer hatte PGR. Während der Studie erhielten drei von vier Patienten mit nachgewiesener PDGFR-Genumlagerung eine hämatologische Reaktion (2 HGH und 1 hGH). Das Alter der Patienten lag zwischen 20 und 72 Jahren.

Ein Studienregister (Studie L2401) wurde eingerichtet, um Daten zur langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Myeloprophylaxe zu sammeln. Proliferationsneoplasmen mit PDGFR-β-Umlagerung und Behandlung mit Imatinib. Die 23 in dieses Register aufgenommenen Patienten erhielten Imatinib in einer medianen Tagesdosis von 264 mg (Bereich: 100 bis 400 mg) über eine mediane Dauer von 7,2 Jahren (Bereich 0,1 bis 12,7 Jahre). Aufgrund der Sichtbarkeit dieses Registers waren Daten für hämatologische, zytogenetische und molekulare Untersuchungen für 22, 9 bzw. 17 der 23 eingeschlossenen Patienten verfügbar. Unter der Annahme, dass Patienten mit fehlenden Daten klinisch nicht ansprachen, trat CHF bei 20/23 (87%) Patienten auf, CCyR bei 9/23 (39,1%) Patienten und MR bei 11/23 (47%) Patienten. von Patienten bzw. Wenn die Ansprechrate von Patienten mit mindestens einem gültigen Score berechnet wird, betrugen die Ansprechraten für CHF, CCyR und MR 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) und 11/17 (64,7%). beziehungsweise.

Auch später wurden Berichte über 24 Patienten mit MDS/MPS in 13 Ausgaben veröffentlicht. 21 Patienten erhielten 400 mg Imatinib pro Tag, den übrigen wurden niedrigere Dosierungen verschrieben. Bei 11 Patienten wurde eine Umlagerung des PDGFR-Gens gefunden, 9 von ihnen erhielten HGH und 1 HGH. Das Alter der Patienten lag zwischen 2 und 79 Jahren. Neuere Veröffentlichungen enthalten aktualisierte Informationen zu 6 von 11 Patienten, die sich alle in zytogenetischer Remission (32–38 Monate) befanden. Eine ähnliche Veröffentlichung präsentiert Langzeit-Follow-up-Daten für 12 Patienten mit MDS/MPS und Umlagerung des PDGFR-Gens (5 Patienten aus der Studie). ich B2225). Diese Patienten erhielten Imatinib über einen medianen Zeitraum von 47 Monaten (24 Tage bis 60 Monate). Die Beobachtung von 6 von ihnen läuft seit 4 Jahren. Bei 11 Patienten wurde eine schnelle PGR festgestellt, bei 10 - eine vollständige Normalisierung der zytogenetischen Parameter und eine Abnahme oder ein vollständiges Verschwinden der Anzahl der Transkriptionen. Hämatologische und zytogenetische Reaktionen traten innerhalb von durchschnittlich 49 Monaten (Bereich 19 bis 60) bzw. 47 Monaten (Bereich 16 bis 59) auf. Das Gesamtüberleben ab Diagnose betrug 65 Monate (25 bis 234). Die Anwendung von Imatinib bei Patienten ohne genetische Translokationen führte zu keinen signifikanten klinischen Ergebnissen.

Es gibt keine klinischen Studien bei Kindern mit MDS/MPS. Informationen zu 5 Patienten mit MDS/MPS in Verbindung mit PDGFR-Genumlagerung wurden in 4 Ausgaben veröffentlicht. Das Alter der Patienten lag zwischen 3 Monaten und 4 Jahren, Imatinib wurde in einer Dosis von 50 mg oder von 92,5 mg/m2 bis 340 mg/m2 pro Tag verschrieben. Alle Patienten zeigten ein vollständiges hämatologisches, zytogenetisches und/oder klinisches Ansprechen.

Klinische Studien bei Patienten mit HES/CEL

In einer offenen, multizentrischen klinischen Phase-II-Studie (B2225-Studie) wurde Imatinib bei verschiedenen Patientenpopulationen mit lebensbedrohlichen Erkrankungen im Zusammenhang mit Abl-, Kit- oder TGF-Rezeptorprotein-Tyrosinkinase getestet. Während dieser Studie wurden 14 Patienten mit HES/CEL mit Imatinib in einer Dosis von behandelt von 100 mg bis 1000 mg pro Tag. Darüber hinaus erhielten, wie in 35 veröffentlichten Fallberichten und Fallserienstudien berichtet, 162 Patienten mit HES/CEL Imatinib in Dosen von 75 mg bis 800 mg täglich. Zytogenetische Anomalien wurden bei 117 Patienten mit einer Gesamtpopulation von 176 Patienten beurteilt. FIP1L1-PDGFRα-Hybridkinase wurde bei 61 von 117 Patienten nachgewiesen. In weiteren 3 veröffentlichten Fallberichten wurde festgestellt, dass weitere vier HES-Patienten positiv für FIP1L1-PDGFRα waren. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase-positiven Patienten erreichten innerhalb eines Monats ein anhaltendes hämatologisches Ansprechen (Bereich 1+ bis 44+ Monate, die zum Zeitpunkt der Berichterstattung zensiert wurden). Wie in einer kürzlich veröffentlichten Veröffentlichung berichtet, erreichten 21 von 65 dieser Patienten auch eine vollständige molekulare Remission mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten (Bereich 13–67 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 25 und 72 Jahren. Darüber hinaus haben Forscher in anderen Fallberichten über eine Verbesserung der Symptome und Funktionsstörungen in anderen Organen berichtet. Beobachtete Verbesserung bei Herz, Nervensystem, Haut/Subkutangewebe, Atmungssystem/Thorax/Mediastinum, Bewegungsapparat/Bindegewebe/Gefäß, Magen-Darm-Trakt.

Bei Kindern mit HES/CEL wurden keine kontrollierten Studien durchgeführt. In 3 Veröffentlichungen zu drei (3) Patienten mit HES und CEL im Zusammenhang mit dem TF-Rezeptor P, Genumlagerung wurde registriert. Das Alter dieser Patienten reichte von 2 bis 16 Jahren, Imatinib wurde solchen Patienten in einer Dosis von 300 mg/m2 pro Tag oder in einem Dosisbereich von 200–400 mg pro Tag verabreicht. Alle Patienten erreichten ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen und/oder ein vollständiges molekulares Ansprechen.

Klinische Studien bei Patienten mit inoperablen und/oder metastasierten GIST

Eine unverblindete, randomisierte, unkontrollierte, internationale Phase-II-Studie wurde bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten malignen GIST durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten eingeschlossen und randomisiert, um das Medikament in einer Dosis von 400 mg oder 600 mg einmal täglich für bis zu 36 Monate zu erhalten. Diese Patienten waren zwischen 18 und Gleevec Österreich 83 Jahre alt und hatten eine pathologische Diagnose eines Kit-positiven malignen GIST, der nicht resezierbar und/oder metastasierend war. Immunhistochemische Analysen wurden routinemäßig mit Kit-Antikörpern (A-4502, polyklonale Kaninchen-Antiseren, 1:100; DACO Corporation, Carpinteria, CA) durchgeführt, die durch einen Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplex nach Antigen-Demaskierung getestet wurden.

Anfängliche Beweise für die Wirksamkeit basierten auf objektiven Ansprechraten. Tumore müssen an mindestens einer Krankheitsstelle messbar sein, Ansprechcharakteristika basierend auf Bedingungen der Southwestern Cancer Group (SWOG). Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.

Ta Blitz 5

Bestes Tumoransprechen in STIB2222-Studie (GIST)

Es gab keine Unterschiede in den Ansprechraten zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Eine signifikante Anzahl von Patienten, die zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse eine stabile Krankheit hatten, erreichten bei längerer Behandlung eine partielle Remission (mediane Nachbeobachtungszeit betrug 31 Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 13 Wochen (95% KI 12–23). Die mediane Zeit bis zum Versagen der Patienten betrug 122 Wochen (95% KI 106–147) im Vergleich zu 84 Wochen (95% KI 71–109) in der allgemeinen Studienpopulation. Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Überleben nach einer Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten betrug 68%.

In zwei klinischen Studien (Studie B2222 und Intergruppenstudie S0033) wurde die Tagesdosis von Imatinib bei Patienten mit Progression bei niedrigeren Tagesdosen (400 mg oder 600 mg) auf 800 mg erhöht. Für eine klinische Gesamtwirkung von 26% wurde die Tagesdosis bei 103 Patienten auf insgesamt 800 mg erhöht; Sechs Patienten erreichten eine partielle Remission und 21 eine Stabilisierung der Krankheit nach Dosiseskalation. Wie die verfügbaren Sicherheitsdaten zeigen, hat eine Erhöhung der Dosis auf 800 mg pro Tag bei Patienten, die bei niedrigeren Dosen (400 mg oder 600 mg pro Tag) eine Progression zeigen, keinen Einfluss auf das Sicherheitsprofil von Imatinib.

Klinische Studien mit GIST-Patienten in adjuvanter Therapie

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Langzeitstudie der Phase III (Z9001) mit 773 Patienten wurde Imatinib als adjuvante Therapie untersucht. Das Alter dieser Patienten lag zwischen 18 und 91 Jahren. Die Studie umfasste Patienten mit einer histologischen Diagnose eines primären GIST, die Kit-Protein im Immunoassay exprimierten und eine Tumorgröße von ≥ 3 cm in der maximalen Ausdehnung mit vollständiger Resektion des primären GIST innerhalb von 14–70 Tagen vor der Aufnahme aufwiesen. Nach Resektion des primären GIST-Patienten Sie wurden in einen von zwei Studienarmen randomisiert: Imatinib 400 mg täglich oder Placebo für ein Jahr.

Der primäre Endpunkt der Studie war das rezidivfreie Überleben (RFS), das als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des Rückfalls oder Todes jeglicher Ursache definiert ist.

Imatinib erhöhte das DFS signifikant, wobei 75% der Patienten ein krankheitsfreies Überleben nach 38 Monaten unter Imatinib gegenüber 20 Monaten unter Placebo angaben (95% KI [30 nicht geschätzt] bzw. [14 nicht geschätzt]); (relatives Risiko, 0,398 [0,259–0,610], p<0,0001). Im Laufe des Jahres verbesserte sich das DFS insgesamt in der Imatinib-Gruppe signifikant (97,7%) im Vergleich zu Placebo (82,3%) (p < 0,0001). Das Rückfallrisiko wurde somit im Vergleich zu Placebo um ca. 89% reduziert (Hazard Ratio 0,113 [0,049–0,264]).

Das Rezidivrisiko bei Patienten nach operativer Entfernung des primären GIST wurde durch retrospektive Analyse anhand der folgenden prognostischen Faktoren bewertet: Tumorgröße, Mitoseindex, Tumorlokalisation. Daten zum Mitoseindex waren für 556 von 713 behandelten Patienten verfügbar. Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse gemäß der Risikoklassifikation der US National Institutes of Health und des US Armed Forces Institute of Pathology sind in Tabelle 6 dargestellt. In den Gruppen mit niedrigem und sehr niedrigem Risiko zeigte sich kein Nutzen. Es gab keine Vorteile beim Zeigen atele des Gesamtüberlebens.

Tabelle 6

Zusammenfassung der DFS-Analyse in Studie Z9001 gemäß der Risikoklassifizierung der US National Institutes of Health und des US Armed Forces Institute of Pathology

* Vollständige Nachbeobachtungszeit; unentschlossen.

Die zweite multizentrische, offene Phase-III-Studie (SSG XVIII/AIO) verglich die Behandlung mit Imatinib 400 mg täglich über 12 Monate mit einer 36-monatigen Behandlungsdauer bei Patienten nach chirurgischer GIST-Resektion und einem der folgenden Parameter: Tumordurchmesser > 5 cm und Mitoseindex > 5/50 im Gesichtsfeld oder Tumordurchmesser > 10 cm und jeder Mitoseindex oder Tumor jeder Größe mit Mitoseindex > 10/50 im Gesichtsfeld oder Tumore mit Durchbruch in die Bauchhöhle. Insgesamt 397 Patienten stimmten der Teilnahme an der Studie zu und wurden randomisiert (199 Patienten in die 12-Monats-Behandlungsgruppe und 198 Patienten in die 36-Monats-Behandlungsgruppe) mit einem Durchschnittsalter von 61 Jahren (Bereich 22 bis 84 Jahre ). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 54 Monate (Randomisierungsdatum bis Datenstichtag), mit einem Gesamtzeitraum zwischen dem ersten randomisierten Patienten und dem Datenabschlussdatum von 83 Monaten.

Der primäre Endpunkt der Studie war DFS.

Bei einer Imatinib-Behandlung über 36 Monate war das DFS signifikant länger im Vergleich zu einer 12-monatigen Imatinib-Behandlung (mit einem Gesamtrisikoverhältnis (RR) = 0,46 [0,32; 0,65], p < 0,0001) (siehe Tabelle 7) .

Darüber hinaus hatte eine 36-monatige Behandlung mit Imatinib ein signifikant längeres Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu einer 12-monatigen Behandlung mit Imatinib (RR = 0,45 [0,22; 0,89], p < 0,0187) (siehe Tabelle 1, Tabelle 7).

Eine lange Behandlungsdauer (> 36 Monate) kann das Einsetzen nachfolgender Schübe verzögern, aber die Auswirkungen dieses Befunds auf das Gesamtüberleben sind noch unbekannt.

Die Gesamtzahl der Todesfälle betrug 25 in der 12-monatigen Behandlungsgruppe und 12 in der 36-monatigen Behandlungsgruppe.

In einer Analyse von Patienten, die mit der Behandlung begonnen haben, d. h. unter Einbeziehung der gesamten Studienpopulation, zeigte die Behandlung mit Imatinib über 36 Monate bessere Ergebnisse als in der Behandlungsgruppe über 12 Monate. In einer routinemäßigen Untergruppenanalyse nach Mutationstyp betrug die RR für DFS in der Behandlungsgruppe nach 36 Monaten für Patienten mit Exon-11-Mutationen 0,35 [95% KI: 0,22; 0,56]. Aufgrund der geringen Anzahl beobachteter Ereignisse konnten keine Rückschlüsse auf andere Untergruppen mit weniger häufigen Mutationen gezogen werden.

Tabelle 7

Behandlung mit Imatinib für 12 Monate und 36 Monate (SSGXVIII/AIO-Studie)

Es wurden keine kontrollierten Studien bei c-Kit-positiven GIST-Kindern durchgeführt. 7 Publikationen berichteten von 17 GIST-Patienten (mit Kit und TFRR mit oder ohne Mutationen). Das Alter dieser Patienten reichte von 8 bis 18 Jahren, Imatinib wurde als adjuvante oder metastatische Therapie oder in einem Dosisbereich von 300 bis 400 mg pro Tag verabreicht. Bei den meisten mit GIST behandelten Kindern fehlte der Nachweis von c-Kit- oder TFRR-Mutationen, was zu gemischten klinischen Ergebnissen führen könnte.

Klinische Studien bei Patienten mit DFID

Eine offene, multizentrische klinische Phase-II-Studie (Studie B2225) wurde an 12 Patienten mit FSV durchgeführt, die mit 800 mg Imatinib täglich behandelt wurden. Das Alter der Patienten mit DFSP lag zwischen 23 und 75 Jahren; DFSP waren metastasiert, mit lokalem Rezidiv nach primärer Resektion und hatten sich zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keiner weiteren Resektion unterzogen. Anfängliche Beweise für die Wirksamkeit basierten auf objektiven Ansprechraten. Von den 12 in die Studie eingeschlossenen Patienten sprachen 9 auf die Behandlung an, einer zeigte eine vollständige Remission und 8 eine partielle Remission. Drei Patienten mit teilweisem Ansprechen zeigten nach der chirurgischen Behandlung im Laufe der Zeit keine Krankheitszeichen. Die mediane Therapiedauer in Studie B2225 betrug 6,2 Monate mit einer maximalen Dauer von 24,3 Monaten. Fünf veröffentlichte Fallberichte berichteten über weitere 6 Patienten mit DFES, die mit Imatinib behandelt wurden, im Alter von 18 Monaten bis 49 Jahren. Die in den Veröffentlichungen berichteten erwachsenen Patienten wurden mit Imatinib in einer Dosis von behandelt 400 mg (4 Fälle) oder 800 mg (1 Fall) pro Tag. Fünf Patienten sprachen auf die Behandlung an, 3 hatten eine vollständige Remission und 2 hatten eine partielle Remission. Die mediane Therapiedauer in Publikationen reichte von 4 Wochen bis zu mehr als 20 Monaten. Die t(17:22) [(q22:q13)]-Translokation oder ihr Genprodukt war bei fast allen Patienten vorhanden, die auf die Behandlung mit Imatinib ansprachen.

Bei Kindern mit FSV wurden keine kontrollierten Studien durchgeführt. In 3 Publikationen bei 5 Patienten wurde eine Genumlagerung im Zusammenhang mit DPSF und dem TGF-Rezeptor registriert. Das Alter dieser Patienten reichte von Neugeborenen bis 14 Jahren, und Imatinib wurde in einer Dosis von 50 mg pro Tag oder in einem Dosisbereich von 400 bis 520 mg/m2 pro Tag verabreicht. Alle Patienten erreichten ein partielles und/oder vollständiges Ansprechen auf die Behandlung.

Pharmakokinetik.

Pharmakokinetik von Imatinib

Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde über einen Dosisbereich von 25 bis 1000 mg untersucht. Die pharmakokinetischen Profile wurden an Tag 1 und auch an Tag 7 oder Tag 28 analysiert, als Steady-State-Plasmakonzentrationen von Imatinib erreicht wurden.

Absorption

Die Bioverfügbarkeit von Imatinib beträgt durchschnittlich 98%. Der Variationskoeffizient für die AUC von Imatinib im Plasma ist bei Patienten mit oraler Verabreichung des Arzneimittels unterschiedlich hoch. Bei Verwendung des Arzneimittels mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zum Fasten kommt es zu einer leichten Abnahme des Absorptionsgrades (Abnahme von Cmax von Imatinib um 11% und Verlängerung von tmax für 1,5 Stunden) mit einer leichten Abnahme der AUC (7,4%) im Vergleich zum Nüchternzustand. Die Wirkung einer vorangegangenen Magen-Darm-Operation auf die Arzneimittelabsorption wurde nicht untersucht.

Verteilung

Gemäß In-vitro-Studien binden bei klinisch signifikanten Konzentrationen etwa 95% von Imatinib an Plasmaproteine (hauptsächlich Albumin und saures α-Glykoprotein, in geringem Maße - an Lipoprotein).

Biotransformation

Der Hauptmetabolit von Imatinib, der im Blutkreislauf zirkuliert, ist das N-demethylierte Piperazin-Derivat, das in vitro eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie das unveränderte Arzneimittel aufweist. Es wurde festgestellt, dass die Plasma-AUC-Werte für diesen Metaboliten nur 16% der AUC für Imatinib betragen. Die Bindung des N-demethylierten Metaboliten an Plasmaproteine ähnelt der des unveränderten Arzneimittels.

Imatinib und der N-demethylierte Metabolit machen zusammen etwa 65% der zirkulierenden Radioaktivität (AUC(0-48)) aus. Der Rest der zirkulierenden Radioaktivität wird durch eine Reihe von Nebenmetaboliten repräsentiert.

Ergebnisse von In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wichtigste humane P450-Enzym ist, das die Biotransformation von Imatinib katalysiert. Aus einer Gruppe potenzieller Begleitmedikamente (Acetaminophen, Aciclovir, Allopurinol, Amphotericin, Cytarabin, Erythromycin, Fluconazol, Oxyharnstoff, Norfloxacin, Penicillin V) zeigten nur Erythromycin (IC50 50 µM) und Fluconazol (IC50 118 µM) eine hemmende Wirkung auf den Metabolismus von Imatinib, was von klinischer Bedeutung sein könnte.

Imatinib hat sich in vitro als kompetitiver Inhibitor der Substratmarker CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5 erwiesen. Der Ki-Wert in menschlichen Lebermikrosomen betrug 27 7,5 bzw. 7,9 µmol/l. Die maximale Konzentration von Imatinib im Blutplasma von Patienten betrug 2-4 μmol / l, daher ist eine Hemmung des CYP2D6- und / oder CYP3A4 / 5-Metabolismus von Arzneimitteln im Blutserum möglich. Imatinib interferiert nicht mit der Biotransformation von 5-Fluorouracil, aber der Metabolismus von Paclitaxel wird aufgrund der kompetitiven Hemmung von CYP2C8 gehemmt (Ki = 34,7 µm). Dieser Ki-Wert ist viel höher als der erwartete Plasmaspiegel bei Patienten, die Imatinib erhalten, daher sind bei gleichzeitiger Anwendung mit 5-Fluorouracil oder Behandlung mit Paclitaxel und Imatinib keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.

Zucht

Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Imatinib werden ca. 81% davon innerhalb von 7 Tagen mit den Fäzes (68% der verabreichten Dosis) und mit dem Urin (13% der Dosis) ausgeschieden. Etwa 25% der Dosis werden unverändert ausgeschieden (20% im Stuhl und 5% im Urin). Der Rest des Arzneimittels wird als Metaboliten ausgeschieden.

Pharmakokinetik im Blutplasma

Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach oraler Verabreichung bei gesunden Probanden beträgt etwa 18 Stunden, was die Verabreichung des Arzneimittels bestätigt Rata 1 Mal pro Tag ist akzeptabel. Im Dosisbereich von 25 bis 1000 mg wird eine direkte lineare Abhängigkeit der AUC von der Dosis beobachtet. Mit der Einführung wiederholter Dosen ändert sich die Pharmakokinetik von Imatinib nicht, die Akkumulation des Arzneimittels bei konstanter Dosis war 1,5–2,5-mal höher als der Ausgangswert.

Pharmakokinetik bei Patienten mit GIST

Bei Patienten mit GIST war die Exposition bei gleicher Dosis (400 mg pro Tag) 1,5-mal höher als bei Patienten mit CML. Basierend auf einer vorläufigen populationspharmakokinetischen Analyse von GIST-Patienten wurde festgestellt, dass drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin) statistisch mit der Pharmakokinetik von Imatinib zusammenhängen. Die Abnahme von Albumin verursachte eine Abnahme der Clearance (CL/F) sowie einen höheren Leukozytenspiegel, was zu einer Abnahme von CL/F führte. Diese Zahlen sind jedoch nicht signifikant genug, um Dosisanpassungen zu rechtfertigen. Bei dieser Patientenpopulation kann das Vorhandensein von Lebermetastasen zu Leberversagen und vermindertem Stoffwechsel führen.

Population für die pharmakokinetische Analyse

Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten hatte das Alter einen geringen Einfluss auf das Verteilungsvolumen bei Patienten mit CML (12% Zunahme bei Patienten > 65 Jahre). Diese Veränderung wird nicht als klinisch signifikant angesehen. Es gab einen leichten Einfluss des Körpergewichts auf die Imatinib-Clearance: Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg beträgt die durchschnittliche Clearance 8,5 l / h und bei Patienten mit einem Körpergewicht von Die durchschnittliche Freigabe von 100 kg erhöht sich auf 11,8 l / h. Diese Änderungen sind keine ausreichende Grundlage für eine Dosisanpassung basierend auf dem Körpergewicht. Die Pharmakokinetik von Imatinib ist unabhängig von Geschlecht und Alter.

Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen

Wie bei Erwachsenen wird Imatinib bei Kindern nach oraler Gabe in beiden Studienphasen schnell resorbiert. Der Verabreichungsweg für Kinder beträgt 260 und 340 mg / m2 / Tag, was die gleiche klinische Bedeutung hat wie Dosen von 400 mg und 600 mg für erwachsene Patienten. Ein Vergleich der AUC(0-24) an Tag 8 und Tag 1 bei einer Dosis von 340 mg/m2/Tag ergab eine 1,7-fache Kumulierung nach wiederholter Gabe.

Basierend auf einer gepoolten populationspharmakokinetischen Analyse bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen (CML, Ph+ ALL oder andere hämatologische Erkrankungen, die mit Imatinib behandelt werden), nimmt die Imatinib-Clearance mit der Körperoberfläche (KOF) zu. Nach Korrektur der BSA-Wirkung hatten andere demografische Variablen wie Alter, Körpergewicht und Body-Mass-Index keine klinisch signifikante Wirkung auf die Imatinib-Exposition. Die Analyse bestätigte, dass die Wirkungen von Imatinib bei Kindern, die mit 260 mg/m2 einmal täglich (nicht mehr als 400 mg einmal täglich) oder 340 mg/m2 einmal täglich (nicht mehr als 600 mg einmal täglich) behandelt wurden, ähnlich waren wie bei erwachsenen Patienten, die mit behandelt wurden Imatinib 400 mg oder 600 mg 1-mal täglich.

Patienten mit eingeschränkter Organfunktion

Imatinib und seine Metaboliten geringfügig über die Nieren ausgeschieden. Da die renale Clearance von Imatinib gering ist, ist die Verringerung der Gesamtclearance bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht signifikant. Der Anstieg beträgt etwa das 1,5- bis 2-fache, was einem 1,5-fachen Anstieg des Spiegels des sauren α-1-Glykoproteins im Blutplasma entspricht, mit dem Imatinib stark assoziiert ist. Die Clearance von nicht an Plasmaproteine gebundenem Imatinib ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion wahrscheinlich ähnlich, da die renale Ausscheidung nur einen geringen Eliminationsweg für Imatinib darstellt.

Obwohl die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien gezeigt haben, dass es signifikante Schwankungen in der Wirkung gibt, war die durchschnittliche Wirkung von Imatinib bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nicht erhöht.

Klinische Eigenschaften

Hinweise

Neopax® ist indiziert zur Behandlung von:

• Erwachsene und Kinder mit neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) mit positivem (Ph+) Philadelphia-Chromosom (BCR-ABL), für die eine Knochenmarktransplantation nicht als Erstbehandlung in Betracht gezogen wird;
• Erwachsene und Kinder mit Ph+ CML in der chronischen Phase nach Versagen einer α-Interferon-Therapie oder in der Phase der Akzeleration oder Blastenkrise;
• Erwachsene und Kinder mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ ALL) mit positivem Philadelphia-Chromosom im Rahmen einer Chi Myotherapie;
• erwachsene Patienten mit rezidivierter oder resistenter Ph+ ALL als Monotherapie;
• erwachsene Patienten mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD), die mit einer Umlagerung der Gene des Thrombozytenwachstumsfaktor-Rezeptors (PGF) einhergehen;
• erwachsene Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) und/oder chronischer eosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFRα-Genumlagerung.

Es wurde keine Wirkung von Neopax® auf das Ergebnis einer Knochenmarktransplantation festgestellt.

Neopax® ist angezeigt für:

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit Kit (CD 117)-positiven inoperablen und/oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST);
• adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten, die ein signifikantes Risiko für das Wiederauftreten von Kit (CD 117)-positiven malignen GIST nach Resektion haben; Patienten mit niedrigem oder sehr niedrigem Rückfallrisiko sollten keine adjuvante Therapie erhalten;
• Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem Dermatofibrosarkom (DFSSO) und erwachsenen Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasiertem VDFSO, die für eine chirurgische Entfernung nicht geeignet sind.

Die Wirksamkeit des Arzneimittels beruht auf der Gesamtrate des hämatologischen und zytogenetischen Ansprechens bei Patienten mit CML, akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL), MDS / MPD, DFSP und der objektiven Ansprechrate bei Patienten mit bösartigen Tumoren des Stromas des Verdauungstrakts Trakt.

Die Wirksamkeit von Imatinib basiert auf routinemäßigen hämatologischen und zytogenetischen Daten zu Behandlungsansprechraten und progressionsfreiem Überleben bei CML, auf routinemäßigen hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten bei Ph+ ALL, MDS/MPD und objektiven Ansprechraten bei GIST und DFSP.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Imatinib erhöhen können

Wechselwirkungen mit Substanzen, die die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (mit Protease-Inhibitoren wie Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Nelfinavir, Boceprevir; Azol-Antimykotika, einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, sowie einige Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin) können zu einer verminderten Metabolisierung und erhöhten Imatinib-Konzentrationen führen. Bei gesunden Probanden wurde eine signifikante Verstärkung der Wirkung von Imatinib beobachtet (mittlere Cmax und AUC von Imatinib erhöhten sich um 26% bzw. 40%), wenn es gleichzeitig mit einer Einzeldosis Ketoconazol (einem CYP3A4-Inhibitor) verabreicht wurde. Bei der Verschreibung von Imatinib mit CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten.

Wirkstoffe, die die Konzentration herabsetzen können Imatinib-Walkie-Talkie im Blutplasma

Substanzen, die Induktoren der CYP3A4-Aktivität sind (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon oder Johanniskraut) können die Wirkung von Imatinib signifikant verringern und möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöhen. Die Prämedikation mit Mehrfachdosen von 600 mg Rifampicin gefolgt von einer Einzeldosis von 400 mg Imatinib führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC(0-∞) von mindestens 54% und 74% der entsprechenden Werte ohne Rifampicin. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit malignen Gliomen erzielt, die Imatinib erhielten, während sie enzyminduzierende Antikonvulsiva (FIACs) wie Carbamazepin, Oxcarbazepin und Phenytoin einnahmen. Im Vergleich zu Patienten, die kein FAAC einnahmen, verringerte sich der Plasma-AUC-Wert für Imatinib um 73%. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder anderen potenten CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte vermieden werden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Imatinib verändert werden können

Imatinib erhöhte die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) um das 2- bzw. 3,5-Fache, was auf eine Hemmung von CYP3A4 durch Imatinib hinweist. Daher ist bei der Verschreibung von Imatinib mit CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus, Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil, ter Fenadin, Bortezomib, Docetaxel und Chinidin). Imatinib kann die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel erhöhen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (wie Triazolobenzodiazepine, Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker, einige HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, d. h. Statine usw.).

Aufgrund des bekannten erhöhten Blutungsrisikos im Zusammenhang mit der Anwendung von Imatinib (z. B. Blutungen) sollten Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie benötigen, niedermolekulare Antikoagulanzien oder Standardheparin anstelle von Cumarinderivaten wie Warfarin erhalten.

In vitro hemmt Imatinib die Cytochrom-P450-CYP2D6-Enzymaktivität in Konzentrationen, die denen ähneln, die die CYP3A4-Aktivität beeinflussen. Imatinib in einer Dosis von 400 mg 2-mal täglich hemmt den CYP2D6-vermittelten Metabolismus von Metoprolol, während Cmax und AUC von Metoprolol um etwa 23% (90% KI [1,16–1,30]) ansteigen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Imatinib zusammen mit CYP2D6-Substraten verabreicht wird, aber Vorsicht ist geboten, wenn es zusammen mit CYP2D6-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster verabreicht wird, wie z. B. Metoprolol. Bei Patienten, die Metoprolol erhalten, sollte eine klinische Überwachung in Betracht gezogen werden.

In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol mit einem Ki-Wert von 58,5 µmol/l. Diese Hemmung wurde in vivo nach Imatinib 400 mg und Paracetamol 1000 mg nicht beobachtet. Auswirkungen von hochdosiertem Imatinib und Paracet Amola wurde nicht untersucht.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn hohe Dosen von Imatinib und Paracetamol gleichzeitig verabreicht werden.

Bei Thyreoidektomie-Patienten, die Levothyroxin erhalten, kann die Plasmaexposition von Levothyroxin bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib reduziert sein, was zu beachten ist. Der Mechanismus der Arzneimittelwechselwirkung ist jedoch noch unbekannt.

Es gibt klinische Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Imatinib mit einer Ph+ ALL-Chemotherapie bei Patienten, aber Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Imatinib und Chemotherapeutika sind nicht sehr positiv. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Imatinib, wie Hepatotoxizität, Myelosuppression und andere, kann zunehmen. Es wurde berichtet, dass die Anwendung von Imatinib zusammen mit L-Asparaginase mit einer erhöhten Hepatotoxizität einhergehen kann. Daher erfordert die Anwendung von Imatinib in Kombination mit anderen Arzneimitteln besondere Vorsicht.

Anwendungsfunktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Imatinib mit anderen Arzneimitteln kann zu Arzneimittelwechselwirkungen führen. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Imatinib mit Proteasehemmern, Azol-Antimykotika, bestimmten Makroliden (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“), CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster (wie Cyclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus). , Ergotamin, Diergot Amin, Fentanyl, Alfentanil, Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel, Chinidin) oder Warfarin und andere Cumarinderivate.

Die gleichzeitige Anwendung von Imatinib und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann die Wirkung von Imatinib erheblich beeinträchtigen und möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden.

Hypothyreose

Klinische Fälle von Hypothyreose wurden bei Patienten nach Thyreoidektomie berichtet, die während der Behandlung mit Imatinib eine Levothyroxin-Ersatztherapie erhielten. Bei solchen Patienten sollte der Spiegel des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) sorgfältig überwacht werden.

Hepatotoxizität

Der Metabolismus von Imatinib erfolgt hauptsächlich in der Leber, und nur 13% des Arzneimittels werden über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (leicht, mäßig oder schwer) sollten das periphere Blutbild und die Leberenzyme sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit GIST sind Lebermetastasen möglich, die zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion führen können.

Unter Imatinib wurde über Leberschäden einschließlich Leberversagen und Lebernekrose berichtet. Wenn Imatinib in Kombination mit einer Hochdosis-Chemotherapie angewendet wurde, wurde eine Zunahme der Inzidenz schwerwiegender hepatischer Reaktionen verzeichnet. Die Leberfunktion sollte sorgfältig überwacht werden sollte in Betracht gezogen werden, wenn Imatinib zusammen mit Chemotherapeutika angewendet wird, die zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion führen (siehe Abschnitte „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ und „Nebenwirkungen“).

Flüssigkeitsretention

Schwere Manifestationen von Flüssigkeitsretention (Pleuritis, Ödem, Lungenödem, Aszites, oberflächliches Ödem) wurden bei etwa 2,5% der mit Imatinib behandelten Patienten mit neu diagnostizierter CML berichtet. Daher wird dringend empfohlen, das Körpergewicht des Patienten regelmäßig zu überwachen. Die Gründe für die unerwartet schnelle Gewichtszunahme sollten sorgfältig untersucht werden, gegebenenfalls sollten geeignete unterstützende und therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. Während klinischer Studien wurde bei älteren Patienten und Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte eine Zunahme der Anzahl dieser Ereignisse festgestellt. Daher ist bei der Anwendung von Imatinib bei Patienten mit Herzfunktionsstörungen Vorsicht geboten.

Patienten mit Herzerkrankungen

Eine sorgfältige Überwachung von Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz in der Anamnese sollte sichergestellt werden. Patienten mit Symptomen einer Herz- oder Niereninsuffizienz sollten untersucht und behandelt werden.

Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) mit Infiltration von HES-Zellen in das Myokard in latenter Form wurden vereinzelte Fälle von kardiogenem Schock zu Beginn der Imatinib-Therapie verzeichnet. linksventrikuläre Dysfunktion in Verbindung mit einer Degranulation von HES-Zellen. Es wird berichtet, dass dieser Zustand mit systemischen Steroiden, kreislaufunterstützenden Maßnahmen und vorübergehendem Absetzen von Imatinib reversibel ist. Berichtete kardiale unerwünschte Ereignisse unter Imatinib-Therapie sind selten, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer solchen Therapie sollte sorgfältig bewertet werden, bevor eine Behandlung in der HES/CEL-Population begonnen wird.

Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen mit PDGFR-Genumlagerungen und systemischer Mastozytose können mit hohen Eosinophilenspiegeln einhergehen. Daher sollten vor der Verschreibung von Imatinib bei Patienten mit HES/CEL und bei Patienten mit MDS/MPD oder SM, die mit einem hohen Eosinophilenspiegel einhergehen, eine Konsultation mit einem Kardiologen, eine Echokardiographie und eine Bestimmung des Serum-Troponins durchgeführt werden. Bei verdächtigen Symptomen sollte zu Beginn der Imatinib-Therapie eine Überwachung durch einen Kardiologen und die prophylaktische Anwendung von systemischen Steroiden (1–2 mg/kg) für ein bis zwei Wochen in Betracht gezogen werden.

Magen-Darm-Blutungen

In einer Studie an Patienten mit inoperablem und/oder metastasiertem GIST wurden Blutungen sowohl im Gastrointestinaltrakt als auch im Tumorinneren berichtet. Basierend auf den verfügbaren Daten wurden keine Faktoren (wie z. B. Tumorgröße und -lokalisation, Gerinnungsstörungen) gefunden, die das Risiko jeglicher Art von Blutungen bei Patienten mit GIST erhöhen. Seit Da erhöhte Vaskularität und erhöhte Blutungsneigung Elemente des Beginns und des klinischen Verlaufs von GIST sind, sollten Standardmethoden und -verfahren angewendet werden, um Blutungen bei allen Patienten zu überwachen und zu behandeln.

Darüber hinaus gab es Berichte über vaskuläre Ektasie des Magens als seltene Ursache für gastrointestinale Blutungen während der Überwachung nach Markteinführung bei Patienten mit CML, ALL und anderen Erkrankungen. Falls erforderlich, kann ein Absetzen von Imatinib in Betracht gezogen werden.

Tumorlysesyndrom (TLS)

Aufgrund des Potenzials für TLS wird vor der Verabreichung von Imatinib eine Korrektur einer klinisch signifikanten Dehydratation und eine Behandlung hoher Harnsäurespiegel empfohlen.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Eine Reaktivierung von Hepatitis B bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, trat auf, nachdem diese Patienten BCR-ABL-Thyrokinase-Hemmer erhalten hatten.

In einigen Fällen führte dies zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation oder den Tod erforderlich machte. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf eine HBV-Infektion untersucht werden.

Patienten mit einer positiven serologischen Reaktion auf Hepatitis B (einschließlich Patienten mit der Krankheit in der aktiven Phase) und Patienten, bei denen eine HBV-Infektion festgestellt wurde, sollten vor Beginn der Behandlung zur Beratung an einen Spezialisten für Infektionskrankheiten und Hepatol überwiesen werden. Patienten mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Imatinib benötigen, sollten während der Behandlung und für mehrere Monate nach Beendigung der Therapie sorgfältig auf Anzeichen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion überwacht werden.

Phototoxizität

Aufgrund des mit Imatinib verbundenen Risikos einer Phototoxizität sollte direkte Sonneneinstrahlung vermieden oder minimiert werden. Patienten sollten das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung von Sonnenschutzmitteln mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) gelehrt werden.

Thrombotische Mikroangiopathie

BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in Verbindung gebracht, einschließlich Einzelfallberichte zu Neopax (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“). Wenn bei einem Patienten, der Neopax erhält, Labor- oder klinische Befunde im Zusammenhang mit TMA auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Beurteilung der TMA, einschließlich der ADAMTS13-Aktivität und des Nachweises von ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn der Anti-ADAMTS13-Antikörper in Kombination mit niedriger ADAMTS13-Aktivität erhöht ist, sollte die Behandlung mit Neopax nicht fortgesetzt werden.

Laborforschung

Während der Imatinib-Therapie sollte regelmäßig ein Blutbild durchgeführt werden. Die Therapie mit Imatinib bei Patienten mit CML ist mit der Entwicklung einer Neutropenie oder Thrombozytopenie verbunden. Das Auftreten dieser Zytopenien hängt jedoch wahrscheinlich mit dem Stadium der Erkrankung zusammen, in dem die Behandlung erfolgt, und sie traten häufiger bei Patienten mit CML in der akuten Phase auf oder Blastenkrise im Vergleich zu Patienten mit CML in der chronischen Phase. Die Behandlung mit Imatinib kann abgebrochen oder die Dosis reduziert werden.

Bei Patienten, die Imatinib erhalten, sollte die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) regelmäßig überwacht werden.

Die Plasmaspiegel von Imatinib sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion überwiegend höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies ist wahrscheinlich auf erhöhte Plasmaspiegel von α-1-Säure-Glykoprotein (AGP), einem Protein, das an Imatinib bindet, bei diesen Patienten zurückzuführen. Die Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit der minimalen Anfangsdosis beginnen. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bedürfen einer sorgfältigen Behandlung. Bei Unverträglichkeit des Arzneimittels kann die Dosis reduziert werden.

Die Langzeitanwendung von Imatinib kann mit einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Imatinib-Therapie überprüft und während der Therapie überwacht werden, wobei besonderes Augenmerk auf Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung zu legen ist. Wenn eine Nierenfunktionsstörung beobachtet wird, sollte die Behandlung gemäß den Standardanweisungen erfolgen.

Pädiatrische Population

Es liegen Berichte über Wachstumsverzögerungen bei Kindern vor, die mit Imatinib behandelt wurden. Eine Beobachtungsstudie in der pädiatrischen CML-Population ergab eine statistisch signifikante Reduktion (jedoch von ungewisser klinischer Signifikanz) des mittleren Standards o Größenabweichungen nach 12 und 24 Behandlungsmonaten in zwei kleinen Untergruppen, unabhängig von Pubertätsstatus und Geschlecht. Eine sorgfältige Überwachung des Wachstums von Kindern, die mit Imatinib behandelt werden, wird empfohlen (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Neopax® enthält Laktose in seiner Zusammensetzung. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung und für mindestens 15 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Neopax® eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Daten zur Anwendung von Imatinib bei Schwangeren sind begrenzt. Nach der Markteinführung gab es Berichte über Spontanaborte und angeborene Anomalien bei Säuglingen von Frauen, die Imatinib einnahmen. Tierexperimentelle Studien haben jedoch gezeigt, dass die Reproduktionstoxizität und das potenzielle Risiko für den Fötus unbekannt sind. Imatinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillen

Informationen zur Konzentration von Imatinib in der Muttermilch sind begrenzt. Studien mit zwei stillenden Frauen Es wurde vermutet, dass Imatinib und sein aktiver Metabolit in die Muttermilch übergehen können. Das Verhältnis der Konzentrationen in Muttermilch und Blutplasma, das bei einer Patientin untersucht wurde, betrug 0,5 für Imatinib und 0,9 für den Metaboliten, was auf das Vorhandensein einer signifikanten Menge des Metaboliten in der Muttermilch hindeutet. Unter Berücksichtigung der Kombination von Imatinib- und Metabolitenkonzentrationen und der maximalen täglichen Milchaufnahme bei Säuglingen war die erwartete Gesamtwirkung gering (~10% der therapeutischen Dosis). Aufgrund der unbekannten Auswirkungen einer Exposition gegenüber niedrigen Imatinib-Dosen auf Säuglinge sollten Frauen, die Imatinib einnehmen, jedoch nicht stillen.

Fruchtbarkeit

In präklinischen Studien zeigte sich keine Wirkung auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten. Es wurden keine Studien an mit Imatinib behandelten Patienten und deren Auswirkungen auf die Fertilität und Gametogenese durchgeführt. Patienten, die während der Behandlung mit Imatinib um ihre Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt konsultieren.

Die Fähigkeit, die Reaktionsgeschwindigkeit beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen anderer Mechanismen zu beeinflussen

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Imatinib Nebenwirkungen wie Schwindel, verschwommenes Sehen oder Schläfrigkeit auftreten können. Daher sollten Sie vorsichtig sein, wenn Sie Fahrzeuge fahren oder mit anderen Mechanismen arbeiten.

Dosierung und Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Malignomen erfahrenen Arzt durchgeführt werden. bösartige Tumore und bösartige Sarkome, je nach Indikation.

Für Dosierungen ab 400 mg (siehe Dosierungsempfehlungen unten) sind 400-mg-Tabletten (ungeteilt) erhältlich.

Für andere Dosierungen als 400 und 800 mg (siehe Dosierungsempfehlungen unten) sind geteilte 100-mg-Tabletten erhältlich.

Die verschriebene Dosis sollte oral zu den Mahlzeiten mit viel Wasser eingenommen werden, um Magen-Darm-Beschwerden vorzubeugen. Dosen von 400 und 600 mg sollten einmal täglich eingenommen werden, während die Dosis von 800 mg in zwei Tagesdosen von 400 mg morgens und abends aufgeteilt werden sollte.

Für Patienten, die keine Filmtabletten schlucken können, können diese Tabletten in einem Glas Wasser oder Apfelsaft aufgelöst werden. Lösen Sie die erforderliche Anzahl Tabletten im entsprechenden Volumen des Getränks auf (ungefähr 50 ml für eine 100-mg-Tablette und 200 ml für eine 400-mg-Tablette). Die Suspension sollte sofort nach vollständiger Auflösung der Tablette (Tabletten) eingenommen werden.

Dosierung für erwachsene Patienten mit CML

Die empfohlene Dosis von Neopax beträgt 400 mg/Tag für erwachsene Patienten mit CML in der chronischen Phase. Die chronische Phase der CML wird bei Vorliegen der folgenden Kriterien definiert: < 15% Blasten im Blut und Knochenmark, Basophile im peripheren Blut < 20%, Blutplättchen > 100*109/l.

Für erwachsene Patienten in der Akzelerationsphase beträgt die empfohlene Dosis von Neopax® 600 mg pro Tag.

Die Akzelerationsphase wird durch das Vorhandensein einer dieser Blasten definiert: Blasten ≥ 15%, aber < 30% im Blut oder und Knochenmark, Blasten und Promyelozyten ≥ 30% im Blut oder Knochenmark (vorausgesetzt, dass Blasten < 30%), Basophile im peripheren Blut ≥ 20%, Thrombozyten 100 * 109/l, nicht im Zusammenhang mit der Therapie.

Die empfohlene Dosis von Neopax® für die Blastenkrise beträgt 600 mg pro Tag. Eine Blastenkrise ist definiert als ≥ 30% Blasten im Blut oder Knochenmark oder eine andere extramedulläre Erkrankung als Hepatosplenomegalie.

Dauer der Behandlung. Während der klinischen Studien wurde die Behandlung mit Neopax® fortgesetzt, bis Anzeichen einer Krankheitsprogression beobachtet wurden. Die Wirkung des Absetzens der Behandlung nach Erreichen eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens wurde nicht untersucht.

Die Frage der Erhöhung der Dosis von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg für Patienten in der chronischen Phase der Krankheit und von 600 mg auf maximal 800 mg (bei 400 mg 2-mal täglich verschrieben) für Patienten in der Beschleunigungsphase oder in der Phase der Blastenkrise kann in Betracht gezogen werden, wenn keine schweren Nebenwirkungen und schwere Neutropenie und Thrombozytopenie, die nicht mit Leukämie assoziiert sind, unter den folgenden Umständen auftreten: Krankheitsprogression (zu jedem Zeitpunkt); keine zufriedenstellende Wirkung seitens des Blutsystems nach mindestens 3-monatiger Behandlung; Verlust des zuvor erreichten zytogenetischen Ansprechens nach 12 Behandlungsmonaten oder Verlust des zuvor erreichten hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens.

Die Patienten sollten nach dem Anheben sorgfältig überwacht werden PS, da die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit höheren Dosen zunimmt.

Dosierung für CML bei Kindern

Bei der Dosierung für Kinder oder Jugendliche muss die Körperoberfläche (mg/m2) berücksichtigt werden. Für Kinder oder Jugendliche mit CML in der chronischen Phase und der Akzelerationsphase wird eine Dosis von 340 mg/m2 pro Tag empfohlen (über einer Gesamtdosis von 800 mg). Das Medikament kann einmal täglich eingenommen werden oder die Tagesdosis kann in zwei Dosen aufgeteilt werden - morgens und abends. Die empfohlenen Dosierungen basieren auf der Erfahrung aus der Behandlung einer kleinen Anzahl pädiatrischer Patienten. Es liegen keine Erfahrungen zur Behandlung von Kindern unter 2 Jahren vor.

Eine Erhöhung der Dosis von 340 mg/m2 auf 570 mg/m2 pro Tag (wobei eine Gesamtdosis von 800 mg nicht überschritten wird) ist für Kinder oder Jugendliche möglich, sofern keine schweren Nebenwirkungen und keine schwere Neutropenie und Thrombozytopenie als diese auftreten im Zusammenhang mit Leukämie, unter folgenden Umständen: Fortschreiten der Erkrankung (jederzeit) keine zufriedenstellende Wirkung seitens des Blutsystems nach mindestens 3-monatiger Behandlung; Verlust des zuvor erreichten zytogenetischen Ansprechens nach 12 Behandlungsmonaten oder Verlust des zuvor erreichten hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens.

Patienten sollten nach Erhöhung der Dosis sorgfältig überwacht werden, da die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit höheren Dosen zunimmt.

Dosierung für Ph-positive (Ph+) ALL bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis des Medikaments Neopaks & Registrierung; für erwachsene Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg pro Tag.

Hämatologen müssen bei der Behandlung dieser Krankheit die Therapie in allen Behandlungsphasen überwachen.

Angesichts der verfügbaren Daten hat sich Imatinib als wirksam und sicher erwiesen, wenn es in einer Dosis von 600 mg täglich in Kombination mit einer Induktions-, Pooling- und Retentionschemotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL verabreicht wird. Die Dauer der Therapie mit Neopax® kann je nach billig Gleevec gewähltem Behandlungsprogramm variieren, aber im Allgemeinen hat eine längere Anwendung von Imatinib bessere Therapieergebnisse gezeigt.

Bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder resistenter Ph+ ALL sind 600 mg täglich als Monotherapie sicher, wirksam und können angewendet werden, solange Anzeichen einer Krankheitsprogression vorliegen.

Dosierung für Ph-positive (Ph+) ALL bei Kindern

Die Dosierung für Kinder sollte von der Körperoberfläche (mg/m2) abhängen. Die empfohlene Tagesdosis für Kinder mit Philadelphia-Chromosom-positiver ALL in Leukozyten (Ph+ ALL) beträgt 340 mg/m2 (maximale Tagesdosis von 600 mg nicht überschreiten).

Dosierung für MDS/BCH

Die empfohlene Dosis von Neopax® für erwachsene Patienten mit MDS/MPD beträgt 400 mg pro Tag.

In der bisher einzigen klinischen Studie wurde die Behandlung mit Imatinib fortgesetzt, solange Anzeichen einer Krankheitsprogression beobachtet wurden. Zum Zeitpunkt der Analyse mit die mediane Behandlungsdauer betrug 47 Monate (24 Tage – 60 Monate).

Dosierung in HPS und/oder CEL

Die empfohlene Dosis von Neopax® für Patienten mit HES/CEL beträgt 100 mg pro Tag.

Eine Erhöhung der Dosis von 100 mg auf 400 mg pro Tag ist möglich, wenn keine Nebenwirkungen oder unzureichende Wirksamkeit der Behandlung auftreten.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange die Wirksamkeit des Arzneimittels beobachtet wird.

Dosierung für Patienten mit Kit (CD117)-positivem inoperablem und/oder metastasiertem malignen GIST zur adjuvanten Therapie von erwachsenen Patienten, die ein hohes Risiko für das Wiederauftreten von Kit (CD117)-positiven malignen GIST nach Resektion haben

Die empfohlene Dosis von Neopax® für Patienten mit inoperablem und/oder metastasiertem malignem GIST beträgt 400 mg pro Tag.

Es liegen begrenzte Daten zur Erhöhung der Dosis von 400 mg auf 600 oder 800 mg pro Tag bei Patienten mit Progression bei niedrigeren Dosen vor.

Während klinischer Studien bei Patienten mit GIST wurde die Behandlung mit Imatinib fortgesetzt, solange eine Krankheitsprogression beobachtet wurde. Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Behandlungsdauer 7 Monate (7 Tage bis 13 Monate). Die Wirkung des Absetzens der Behandlung nach Erreichen eines Ansprechens wurde nicht untersucht.

Die empfohlene Dosis von Neopax® in der adjuvanten Therapie für erwachsene Patienten mit nachfolgender GIST-Abschnitt beträgt 400 mg pro Tag. Die optimale Behandlungsdauer wurde noch nicht bestimmt. Die Behandlungsdauer während der klinischen Studie für diese Indikationen betrug 36 Monate.

Dosierung bei inoperablem protrudiertem Dermatofibrosarkom (IDFSO)

Die empfohlene Dosis von Neopax® für Patienten mit VDFSO beträgt 800 mg pro Tag.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

Wenn während der Einnahme von Neopax® schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen auftreten, sollte die Behandlung verschoben werden, bis sich der Zustand bessert. Danach kann die Behandlung je nach Schweregrad der Vorerkrankung je nach Bedarf fortgesetzt werden.

Wenn ein Anstieg des Bilirubins um mehr als das 3-fache der etablierten Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder der Lebertransmitter um mehr als das 5-fache des ULN auftritt, sollte die Behandlung mit Imatinib verschoben werden, bis das Bilirubin wieder auf das 1,5-fache des ULN gesunken ist Anzahl hepatischer Transmitter in einer Menge, die 2,5-mal geringer ist als ULN. Die Behandlung mit Imatinib kann weiter fortgesetzt werden, wenn die Tagesdosis reduziert wird. Bei Erwachsenen sollte die Dosis von 400 auf 300 mg oder von 600 auf 400 mg oder von 800 auf 600 mg pro Tag und bei Kindern oder Jugendlichen von 340 auf 260 mg/m2 pro Tag reduziert werden.

Hämatologische Nebenwirkungen

Bei Auftreten einer schweren Neutropenie oder Thrombozytopenie wird je nach Indikation empfohlen, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen. in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8

Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie

Spezielle Patientengruppen

Anwendung in der Pädiatrie. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Neopax® bei Kindern mit CML unter 2 Jahren sowie bei Kindern mit Ph+ ALL unter 1 Jahr vor.

Die Erfahrungen bei Kindern mit MDS/MPD, VDFSO, GIST und HES/CEL sind sehr begrenzt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei Kindern mit MDS/MPD, DFSP, GISP und HES/CEL (unter 18 Jahren) nicht b wurden in klinischen Studien verifiziert. Veröffentlichte Daten sind verfügbar, aber Dosierungsempfehlungen können nicht entwickelt werden.

Leberversagen. Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung sollten die empfohlene Mindestdosis von 400 mg pro Tag einnehmen. Bei schlechter Verträglichkeit kann die Dosis reduziert werden.

Tabelle 9

Klassifikation der Leberfunktionsstörung

VMN ist die Obergrenze des Normalen.

AST - Aspartat-Aminotransferase.

Nierenversagen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Dialysepatienten sollte die Anfangsdosis der empfohlenen Mindestdosis von 400 mg pro Tag entsprechen. Es wird jedoch empfohlen, bei diesen Patienten therapeutische Maßnahmen durchzuführen Sorgfalt. Bei Unverträglichkeit des Arzneimittels kann die Dosis reduziert werden. Bei guter Verträglichkeit des Medikaments kann bei unzureichender Wirksamkeit die Dosis erhöht werden.

Ältere Patienten. Die Pharmakokinetik von Imatinib bei älteren Patienten wurde nicht speziell untersucht. Bei erwachsenen Patienten, die an klinischen Studien teilnahmen, die mehr als 20% der Patienten über 65 Jahre umfassten, wurden keine signifikanten altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet. Es gibt keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten.

Kinder

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Neopax® bei Kindern mit CML unter 2 Jahren sowie bei Kindern mit Ph+ ALL unter 1 Jahr vor.

Die Erfahrungen bei Kindern mit MDS/MPD, VDFSO, GISP und HES/CEL sind sehr begrenzt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei Kindern mit MDS/MPD, DFSP, GIST und HES/CEL (unter 18 Jahren) wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Veröffentlichte Daten sind verfügbar, aber Dosierungsempfehlungen können nicht entwickelt werden.

Überdosis

Die Erfahrung mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis ist begrenzt. Vereinzelte Berichte über eine Imatinib-Überdosierung wurden spontan gemeldet oder veröffentlicht. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete symptomatische Behandlung durchgeführt werden. Im Allgemeinen wurden die Folgen solcher Fälle als „Verbesserung“ oder „Genesung“ angegeben.

Erwachsene

1800-3200 mg (3200 mg täglich für 6 Tage): Schwäche, Myalgie, erhöhte Kreatinphosphokinase, erhöhtes Bilirubin, Magen-Darm-Schmerzen.

6400 mg (einzeln): ein Fall, bei dem der Patient Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber, Gesichtsschwellungen, verminderte Neutrophilenzahl, erhöhte Transaminasespiegel hatte.

Von 8 bis 10 g (einmalig): Es wurde über Erbrechen und Schmerzen im Magen-Darm-Trakt berichtet.

Kinder

Bei einem 3-jährigen Jungen kam es nach einer Einzeldosis von 400 mg zu Erbrechen, Durchfall und Anorexie, und bei einem anderen 3-jährigen Jungen kam es nach einer Einzeldosis von 980 mg zu einer Abnahme der Leukozytenzahl und Durchfall.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete unterstützende Behandlung durchgeführt werden.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die häufiger als in Einzelfällen berichtet wurden, sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien werden auf einer Skala definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten häufig (≥1/10.000). < 1/1000), sehr selten (<1/10000), Häufigkeit unbekannt (kann nicht sein Ich schätze nach verfügbaren Daten).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt.

Tabelle 10

Nebenwirkungen in klinischen Studien

*Diese Arten von Reaktionen wurden hauptsächlich in den Post-Marketing-Erfahrungen mit Imatinib berichtet. Dazu gehören spontane Fallberichte sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die in Langzeitstudien, Extended-Access-Programmen, klinisch-pharmakologischen Studien und Studien zur Off-Label-Anwendung beobachtet wurden. Da diese Reaktionen in Populationen unbekannter Größe beobachtet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu bestimmen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Anwendung von Imatinib herzustellen.

1 Pneumonie-Meldungen trat häufiger bei Patienten mit transformierbarer CML und bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren auf.

2 Kopfschmerzen wurden am häufigsten bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren berichtet.

3 Auf Basis der Patientenjahre traten kardiale Dysfunktion, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, bei Patienten mit transformierbarer CML häufiger auf als bei Patienten mit chronischer CML.

4 Das Hitzegefühl wurde am häufigsten bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren und Blutungen (Hämatome, Blutungen) beobachtet - bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren und transformierbarer CML (CML-AR und CML VS).

5 Pleuraergüsse wurden häufiger bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren und Patienten mit transformierbarer CML (CML-AR und CML-VS) berichtet als bei Patienten mit chronischer CML.

6+7 Bauchschmerzen und gastrointestinale Blutungen waren bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren häufig.

8 Einige tödliche Fälle von Leberversagen und Lebernekrose wurden berichtet.

9 Muskel-Skelett-Schmerzen während oder nach der Behandlung mit Imatinib wurden in Post-Marketing-Studien beobachtet.

10 Muskel-Skelett-Schmerzen und damit verbundene Reaktionen wurden häufiger bei Patienten mit CML beobachtet als bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren.

11 Todesfälle wurden bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen schweren Fällen berichtet bekannte komorbide Erkrankungen.

Änderungen der Laborparameter

Hämatologie

Bei CML wurde in allen Studien konsistent über Zytopenien, insbesondere Neutropenie und Thrombozytopenie, berichtet, was auf eine Gleevec preis höhere Inzidenz bei hohen Dosen ≥ 750 mg hindeutet (Studien der Phase I). Das Auftreten einer Zytopenie hängt aber auch deutlich vom Stadium der Erkrankung ab, die Häufigkeit von Neutropenie Grad 3 und 4 (absolute Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) beträgt etwa 4 -6-mal höher in der Phase der Blastenkrise und der Akzelerationsphase (59-64% bzw. 44-63% für Neutropenie und Thrombozytopenie) im Vergleich zu Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase (16,7% - Neutropenie und 8,9% Thrombozytopenie). ). Bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurden Neutropenie Grad 4 (absolute Neutrophilenzahl < 0,5 x 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 10 x 109/l) bei 3,6% bzw. < 1% der Patienten beobachtet. Die durchschnittliche Dauer von Neutropenie- und Thrombozytopenie-Episoden beträgt gewöhnlich 2 bis 3 Wochen bzw. 3 bis 4 Wochen. Diese Reaktionen können normalerweise durch Dosisreduktion oder vorübergehendes Absetzen der Imatinib-Behandlung kontrolliert werden, aber nur in seltenen Fällen kann es erforderlich sein, die Behandlung dauerhaft abzusetzen. Bei Kindern mit CML waren Zytopenien Grad 3 oder 4 häufige Manifestationen von Toxizität, einschließlich Tropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Sie werden überwiegend in den ersten Therapiemonaten beobachtet.

In einer Studie an Patienten mit inoperablen und/oder metastasierten GIST wurde bei 5,4% bzw. 0,7% der Patienten eine Anämie 3. und 4. Grades berichtet, die zumindest bei einigen dieser Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder Tumorblutungen selbst einhergehen kann. Neutropenie Grad 3 und 4 wurde bei 7,5% bzw. 2,7% der Patienten und Thrombozytopenie Grad 3 bei 0,7% der Patienten berichtet. Keiner der Patienten hatte eine Grad-4-Thrombozytopenie. Die Abnahme der Anzahl von Leukozyten und Neutrophilen trat hauptsächlich während der ersten sechs Wochen der Therapie mit relativ stabilen Werten danach auf.

Biochemie

Bei Patienten mit CML wurde ein signifikanter Anstieg der Transaminasen- (< 5%) oder Bilirubinspiegel (< 1%) beobachtet, der in der Regel durch Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung korrigiert wurde (die durchschnittliche Dauer solcher Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 1% der Patienten mit CML wurde die Behandlung aufgrund abnormaler Leberwerte im Labor dauerhaft abgesetzt. Bei Patienten mit GIST (Studie B2222) kam es zu Erhöhungen der ALT (Alanin-Aminotransferase)-Spiegel 3 und 4 (6,8%) und der AST (Aspartat-Aminotransferase)-Spiegel 3 und 4 (4,8%). Ein Anstieg des Bilirubinspiegels wurde in weniger als 3% der Fälle beobachtet.

Fälle von zytolytischem und cholestatischem g Hepatitis sowie Leberversagen, manchmal mit tödlichem Ausgang, einschließlich bei einem Patienten, der hohe Paracetamol-Dosen einnahm.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Hepatitis-B-Reaktivierung

Eine Hepatitis-B-Reaktivierung wurde bei Patienten nach Einnahme eines BCR-ABL-Tyrosinkinase (TKI)-Hemmers beobachtet. In einigen Fällen hat dies ein akutes Leberversagen oder eine fulminante Hepatitis verursacht, die eine Lebertransplantation oder den Tod erforderlich machte.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Es ist wichtig, vermutete Nebenwirkungen nach der Arzneimittelregistrierung zu melden. Dies ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Informationen über vermutete Nebenwirkungen sind gemäß den gesetzlichen Anforderungen einzureichen.

Bei Patienten mit bösartigen Neubildungen im Spätstadium sind zahlreiche Begleiterkrankungen möglich, die aufgrund der vielfältigen Symptome der Grunderkrankung, ihres Verlaufs und der parallelen Gabe zahlreicher Medikamente einen kausalen Zusammenhang von Nebenwirkungen erschweren .

In klinischen CML-Studien wurde bei 2,4% der Patienten mit Erstdiagnose ein Absetzen des Arzneimittels aufgrund arzneimittelbedingter Nebenwirkungen beobachtet, bei 4% der Patienten mit einer späten chronischen Phase ohne Ansprechen Wirksamkeit der Interferontherapie, bei 4% der Patienten in der Akzelerationsphase nach unwirksamer Interferontherapie und bei 5% der Patienten während einer Blastenkrise nach unwirksamer Interferontherapie. Im Fall von GIST wurde die Studienmedikation aufgrund arzneimittelbedingter Nebenwirkungen bei 4% der Patienten abgesetzt.

Die Nebenwirkungen waren bei fast allen Indikationen ähnlich, mit Ausnahme von zweien. Bei Patienten mit CML wurde im Vergleich zu Patienten mit GIST häufiger eine Myelosuppression beobachtet, was wahrscheinlich mit der zugrunde liegenden Erkrankung zusammenhängt. In einer Studie mit Patienten mit inoperablen und/oder metastasierten GIST hatten 7 (5%) Patienten gastrointestinale Blutungen von 3/4 auf einer Skala von Toxizitätskriterien (3 Patienten), intratumorale Blutungen (3 Patienten) oder beides (1 Patient) . Gastrointestinale Lokalisation von Tumoren könnte eine Quelle für gastrointestinale Blutungen sein. Magen-Darm- und Tumorblutungen können lebensbedrohlich und manchmal tödlich sein. Die häufigsten (≥ 10%) arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren in beiden Fällen leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Myalgie, Muskelkrämpfe und Hautausschlag. Oberflächliche Ödeme wurden in allen Studien häufig berichtet und überwiegend als periorbitale oder untere Extremitätenödeme beschrieben. Diese Ödeme waren jedoch selten schwerwiegend und wurden mit Diuretika, anderen unterstützenden Mitteln oder durch Reduzierung auf korrigiert Zy Imatinib.

Wenn Imatinib mit hochdosierter Chemotherapie bei Patienten mit Ph+ ALL kombiniert wurde, wurde eine vorübergehende hepatische Toxizität in Form eines Anstiegs der Transaminasenspiegel und einer Hyperbilirubinämie beobachtet. Angesichts der begrenzten Sicherheitsdaten sind die bis zu diesem Zeitpunkt bei Kindern berichteten Nebenwirkungen mit dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL vergleichbar. Das Sicherheitsprofil für Kinder mit Ph+ ALL ist sehr begrenzt, aber es wurden keine neuen Sicherheitsprobleme identifiziert.

Verschiedene Nebenwirkungen wie Pleuritis, Aszites, Lungenödem und schnelle Gewichtszunahme mit oder ohne oberflächlichem Ödem können allgemein als Flüssigkeitsretention definiert werden. Diese Reaktionen können normalerweise mit Diuretika und vorübergehendem Absetzen von Imatinib und anderen geeigneten unterstützenden Maßnahmen kontrolliert werden. Einige dieser Reaktionen können jedoch schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein, einige der Patienten mit einer Blastenkrise und einer komplexen klinischen Vorgeschichte mit Pleuraerguss, dekompensierter Herzinsuffizienz und Nierenversagen sind gestorben. In pädiatrischen klinischen Studien wurden keine gesonderten Schlussfolgerungen zur Sicherheit gezogen.

Verfallsdatum

3 Jahre.

Lagerbedingungen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Von Kindern fern halten.

Paket

Bei einer Dosierung von 100 mg:

10 Tabletten in einer Blisterpackung ; 1, 6 oder 12 Blisterpackungen in einer Pappschachtel.

Bei einer Dosierung von 400 mg:

10 Tabletten in einer Blisterpackung, 1, 3 oder 6 Blisterpackungen in einem Karton.

Urlaubskategorie

Auf Rezept.

Hersteller

Krka, d.d., Novo mesto, Slowenien.

Standort des Herstellers und Anschrift der Niederlassung

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien.

Hersteller

KRKA-PHARMA d.o.o., Kroatien.

Standort des Herstellers und Anschrift der Niederlassung

V. Holevtsa 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatien.